Baclofeno

El baclofeno es un ácido similar al ácido gammaaminobutírico (GABA)  -uno de los principales neurotransmisores inhibidores del sistema nervioso central- que interactúa a través de los receptores GABA B. Esta sustancia es un relajante muscular esquelético  que puede considerarse como un fármaco analgésico de accion reversible  por su capacidad de aliviar el dolor crónico de diferentes situaciones clínicas como   en las que  exista espasticidad .

En los últimos años se ha empleado la vía intradural   para su administración  con el fin  de poder alcanzar niveles del fármaco más alto en el sistema nervioso central y disminuir los efectos colaterales. El criterio de elección de los pacientes  para la   administración  de  baclofeno intradural   es la falta de respuesta positiva a cualquier fármaco antiespástico oral o la aparición de efectos adversos debidos al tratamiento oral. Actualmente, el tratamiento de la espasticidad con baclofeno intradural  es la forma más eficaz de reducir la espasticidad independientemente de la causa que la origina.

El  baclofeno  se  comercializa  con  el nombre  de  Lioresal.   Para  su administración está disponible en  diferentes presentaciones 

1) Lioresal comprimidos  10  mg  , 25 mg    Cuidado  :  Excipiente: contiene almidón de trigo como excipiente, lo que habrá de tenerse en cuenta en los pacientes celiacos.

2) Lioresal  solución para perfusión  2 mg / ml 

3) Para  su  administración por vía  intradural   exiten otras presentaciones  :  ver baclofeno intradural 

El baclofeno es un derivado para-clorofenil del ácido gamma-aminobutírico (GABA) que contiene una mitad feniletilamina.

i.-POR VÍAS SISTÉMICAS   

• Se absorbe rápidamente por vía oral, con una vida media de 3-4 horas.  En  estos  casos  gran parte del baclofeno es absorbido por el tracto gastrointestinal, pero con una gran variabilidad entre sujetos.
• Tras la administración de 40 mg por vía oral, se alcanzan niveles de 500- 600 ng/ml en 2-3 horas que se mantienen por encima de 200 ng/ml a las 8 horas . El rango terapéutico del baclofeno es de 80-395 ng/ml. El efecto de baclofeno por vía oral no es inmediato aparentemente; el inicio del efecto terapéutico puede retrasarse de horas a semanas
• Araviesa  mal la  barrera Hematoencefálica  tras  administración  por  v oral 
• Se elimina principalmente por el riñón y el 15% es metabolizado en hígado.  
• En pacientes con compromiso de la función renal, las dosis deben ser reducidas.

II.- POR VÍA INTRADURAL  :   

• Ver   farmacocinética  del baclofeno intradural 

El  baclofeno  actúa  a  través  del  receptor  metabotrópico  del  GABA   :  el  GABA-B

Receptor  GABA B    Es un receptor metabotrópico constituido por dos subunidades GABA-B1 (GB1) y GABA-B2 (GB2). Cada subunidad está compuesta por un dominio extracelular (ECD) y un dominio transmembrana (TMD). Cabe destacar que existen dos isoformas de GABA-B1 que se diferencian principalmente por la presencia en GABA-B1a de dos dominios sushi extracelulares. GABA-B1 es responsable del reconocimiento de GABA y otros ligandos ortostéricos, pero es incapaz de unirse y activar las proteínas G y no puede llegar a la superficie celular por sí mismo debido a la presencia de un sitio de retención KRR en su cola C-terminal. GABA-B2 no puede unirse a GABA pero permite la expresión del heterodímero en la superficie celular enmascarando la señal de retención de GABA-B1 y es responsable del acoplamiento de la proteína G del dímero. Reseñar :se   han  identificado sitios  de .Unión de moduladores alostéricos positivos dentro de GABA-B2 TMD  capaces de mejorar la actividad del receptor 

-  Cuando el baclofeno activa los receptores, la neurona se hiperpolariza, el flujo de calcio se disminuye y la conductancia del potasio aumenta; por consiguiente, hay disminución en la liberación de neurotransmisores excitatorios.

- Como consecuencia  El baclofeno reduce la excitabilidad de las terminales aferentes primarias, inhibe la actividad refleja mono y polisináptica y reduce la actividad de neurona motora gamma.

El  resultado final   es  la  reducción de la frecuencia y severidad de los espasmos extensores y flexores y para disminuir la hipertonía muscular.

• Recordar  la  interacción   que  existe  entre  el  sistema  gabaérgico   y  el sistema  opioide  

I.-A NIVEL PERIFÉRICO  

• No  tiene  actividad   relevante  periférica   muscular .

II.- A NIVEL  DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 

• El  Lugar de  acción  puede  ser  :

A) ESPINAL  :

• Es un GABA-b agonista  de los  receptores que  se encuentran  en el cuerno posterior de la médula  espinal (  Lámina  de  Rexed II  y III  ).
• Puede  actuar  :

1. Presinápticamente  : Tras  interactuar  con  el  receptor  inhibe la  entrada  de  Calcio  ,  con lo  que    impide la  liberación    de NT  excitadores
2. Postsinápticamente  (  cuando  hay  concentraciones  elevadas  en  LCR):   A nivel postsináptico también aumenta la conductancia del potasio y da como resultado la hiperpolarización de las neuronas de segundo orden..   Como  consecuencia antagoniza  las  acciones  excitadoras  de los  neurotransmisores

• Los  mecanismos  de  la  espasticidad  de origen  espinal    incluyen : 

1) pérdida  de la  inhibición  supraespinal  (  afecta  al sist descendente inhibitorio  que  provoca uns inadecuada liberación  de  GABA  y  un  relativo  exceso de  transmisores  excitadores (  sobre todo  el glutamato) 1

2) Pérdida  de la  inhibición  segmentaria  neuronal

__La  excesiva  estimulación  del los  las  neuronas motoreas  alfa  provocan  espasticidad  debido a la  contracción simultánea  de los músculos  agonistas  y antagonistas

B) SUPRAESPINAL  :

• Debido  a  que  el  efecto del  baclofeno  sobre la  espasticidad  se produce  en  las  primeras  24 ? 48  h  tras  el comienzo  de la infusión   se  sugiere que el sitio  de  acción   puede  ser  en  el  cerebro. En este  sentido ,  en una situación fisiopatológica de espasticidad, la cual es resultado de una pérdida relativa del control inhibitorio descendente sobre las neuronas motoras bajas, baclofeno puede ayudar a corregir este disbalance entre excitación e inhibición. 

Estudios  preclínicos  demostraron   disminución  de la  alodinia en modelos  animales 2

Reducción de la frecuencia y severidad de los espasmos extensores y flexores y para disminuir la hipertonía muscular.

Por vía oral  

• Está  indicado su uso clínico  en el tratamiento sintomático de la espasticidad de origen cerebral, especialmente cuando esta es debida a parálisis cerebral infantil, así como tras accidentes cerebrovasculares o en presencia de neoplasias o de enfermedades degenerativas del cerebro. También está indicado para el tratamiento sintomático de los espasmos musculares que ocurren en enfermedades infecciosas de la médula espinal, enfermedades degenerativas, traumatismos o neoplasias, o aquellas de origen desconocido como esclerosis múltiple, parálisis espinal espástica, esclerosis lateral amiotrófica, siringomielia, mielitis transversa, paraplejia traumática o paraparesia y compresión de la médula espinal. En pacientes a partir de 0 años
• Ver Dosis y pautas analgésicas de los relajantes musculares por vía oral en dolor crónico

Por  vía intradural 

• Está indicado su uso clínico en la espasticidad crónica grave de origen cerebral o de origen espinal (asociada con una lesión, esclerosis múltiple u otras enfermedades de la médula espinal) que no responden a antiespásticos administrados por vía oral (incluido el baclofeno oral) o que no toleran las dosis orales eficaces en niños >4 años
• Ver Pautas analgésicas del baclofeno intradural en el dolor crónico

No se puede administrar vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o epidural.

Efectos  tipo  A   : PRODUCIDOS   CON  MÁS  FRECUENCIA   en  vías de administración sistémicas    ( vía oral  )    que  por  vía  intradural  .La mayoría de los casos  son transitoriao y se producen fundamentalmente durante la fase de prueba o al cambiar las concentraciones.

• Entre ellos reseñar  somnolencia, mareo, debilidad, ataxia y estados de confusión (desorientación en el tiempo y en el espacio).

Muy frecuentes: sedación, somnolencia, náuseas, hipotonía.

Frecuentes:

• Trastornos del sistema nervioso: depresión respiratoria, estado de confusión, mareo, alucinaciones, depresión, fatiga, insomnio, estado de euforia, debilidad muscular, ataxia, temblor, pesadillas, mialgia, dolor de cabeza, nistagmo, sequedad de boca.
• Trastornos oculares: alteraciones de la visión, trastornos en la acomodación, diplopía.
• Trastornos cardiacos: descenso gasto cardiaco.
• Trastornos vasculares: hipotensión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, bradipnea, neumonía.
• Trastornos gastrointestinales: náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea, arcadas, disminución del apetito, aumento de la salivación.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash, hiperhidrosis, edema facial o periférico.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: hipertonía muscular.
• Trastornos renales y urinarios: polaquiuria, enuresis, disuria.
• Trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad, agitación.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, pirexia, dolor, escalofríos.

• La sobredosis puede producir crisis convulsivas, depresión respiratoria y coma.

Sobredosis  :  arreflexia ,    hipotonía    (  especialmente  con  progresión  rostral  ) , Fenómenos de depresión del SNC   fundamentalme (  sopor  /  somnolencia  común   (  +  10  %  ) ,  sedac ,  depres  respirat)  ;  otros   reacionados  con  el SNC  (   vértigo  ,  ocnvulsiones  ,  cefaleas  , parestesias  ,  trastornos  de la  acomodación )   ,  trast  hemodinámicos  (  común  hipoTA  ,   poco  comunes  :  HTA  ,  bradic  ,  TVP  , palidez  ,  rubor  cutáneo  ) [1].

--> Estos  efectos   Pueden ser reversibles con el flumazenilo iv 3 o  la  fisiostigmina iv (  2  mg  )4 .  Las  mediadas  a  adoptar  gnalm  son  sintomáticas  ( lavado  gástrico  si  vo  , asistencia  ventilatoria ,  etc )

Efecto neurotóxico 5

• No provoca lesiones histológicas después de inyecciones intratecales repetidas en la rata , perro   gato  ni mono 6. Tampoco se ha observado  en el paciente  traumatizado medularmente signos clínicos que sugieran dicho cuadro7   ni  en  casos  de  sobredosis8

Tolerancia 

La  supresión  brusca  del  baclofeno  oral  o intradural  puede  causar  convulsiones , alucinaciones ,  desorientación  ,  discinesias   que  pueden  persisitir  72  h

Fundamentalm  por   vía oral 

Reseñar :

• Con  sustancias  con  acción  depresora  del  SNC   (  alcohol  , opioides ,  etc  ) pueden  ejercer  efectos  aditivos  con  el baclofeno  y puede potenciarse los efectos sedantes.
• Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto de baclofeno e inducir una marcada hipotonía muscular.
• Antihipertensivos: puede producirse un aumento de la tensión arterial. Vigilar la tensión arterial y ajustar dosis de antihipertensivos.
• Durante la administración concomitante con levodopa, existe el riesgo de aumento de los efectos no deseables asociados a esta última (confusión mental, alucinaciones, agitación).
• El uso combinado de morfina y baclofeno intratecal ha provocado hipotensión en un paciente; no se puede excluir la posibilidad de que esta combinación cause disnea u otros síntomas del SNC.
• Litio: el uso concomitante por vía oral con litio resultó en un agravamiento de los síntomas hipercinéticos. Usar con precaución.
• Medicamentos que reducen la función renal: los medicamentos con un impacto significativo en la función renal pueden reducir la excreción de baclofeno, conduciendo a efectos tóxicos.

 En la  espasticidad  

• Bibliografía  interesante : 9
• Es la indicación prínceps . 
• Las ventajas  del   uso del baclofeno intradural  en  comparación  a  otras alternativas  terapéuticas  son  1)  Es una  terapia  no destructiva;  2) Efecto  totalmente  reversible  3) Regulación  de la  dosis  en  mcg 4) Eficacia  mantenida  mediante  perfusión 5) Mejor  tolerada  que la  vo 
• Representantes son: 1) La espasticidad de origen cerebral10, incluyendo la originada por parálisis cerebral y la lesión cerebral adquirida ; 2) La espasticidad de origen espinal que no toleran o responden adecuadamente a la terapia oral con el fármaco11 ; 3) La esclerosis múltiple, 4) isquemia medular,5)  tumores medulares, 6) mielitis transversa, 7) espondilosis cervical y 8) mielopatía degenerativa. El objetivo de la terapia es mantener el tono muscular lo más normal posible y minimizar la frecuencia de los espasmos sin ocasionar efectos adversos, o bien titular la dosis de baclofeno hasta alcanzar un tono muscular que permita el adecuado control voluntario del movimiento
• Recordar :   1)   En pacientes con espasticidad severa por daño cerebral grave, frente al criterio tradicional de esperar un año de evolución antes de considerar la terapia a largo plazo con baclofeno intratecal, numerosos estudios sugieren la importancia del inicio precoz del tratamiento, incluso desde los primeros días de producirse la lesión. En la fase inicial de la evolución de la lesión cerebral adquirida, el inicio de la terapia pretende el control del cuadro neurovegetativo así como favorecer la recuperación neurológica y detener o prevenir en lo posible el desarrollo de secuelas derivadas de la lesión a medio y largo plazo. Por otra parte, la terapia persigue facilitar la rehabilitación precoz del paciente.  2)  No  responden  al  baclofeno  la  ataxia , la corea  , la atetosis  

2)  En el alivio del dolor 

• Como  4ª línea  ya que hay dudas sobre su eficacia  sobre  otra etiología  que no sea la espasticidad 

Tabla  1.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor crónico de origen neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado12 )

Tabla  2.   Elección  de SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del   dolor crónico de origen neoplásicoo u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático difuso12 )

Tabla  3.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del   dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado12 )

Tabla  4.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático diseminado12 )

• Otras posibilidades : 

1. Neuralgia  del trigémino 13, 14
2. En  neuropatías  periféricas  15

No se debe administrar en caso de:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Epilepsia que no responde al tratamiento.