Buprenorfina

Última actualización el 30/12/2023

0

Introducción

La buprenorfina es un agonista parcial opiode  utilizado  como  fármaco  analgésico en el tratamiento  del dolor

Este artículo  proporciona   información   específica  sobre  este opioide.

Cabe  reseñar : 

  • Es un opioide semisintético derivado de la tebaína.
  • Es un agonista parcial de receptores mu y antagonista de los receptores kappa y delta   en  el  SNC y en tejidos periféricos.

 

  • Se caracteriza por  su alta afinidad por el receptor- aunque con  menor actividad intrínseca que los agonistas puros -  y la lenta disociación de esta unión, clínicamente observada como un desprendimiento lento del  receptor. Ello  se  traduce en una  mayor duración..
  •  El efecto analgésico se debe a la actividad agonista mu siendo la unión y la disociación de dicho receptor muy lenta, que explica su inicio lento y la duración prolongada dependiendo de la vía de administración.
  • Posee una actividad analgésica muy superior a la de la morfina (0,2 a 0,6 mg de buprenorfina im equivalen a 5 a 15 mg de morfina im.).
  • Su interacción con los receptores opioides es muy firme y difícil de disociarse, lo que hace que el cuadro de abstinencia asociado a dependecia sea de aparición tardía y de intensidad leve. Además, en caso de intoxicación aguda, la naloxona antagoniza con dificultad sus efectos, siendo preciso extremar las técnicas de reanimación o recurrir a fármacos analépticos. Debido a su perfil de agonista parcial, la farmacodependencia por buprenorfina se produce con menos frecuencia y de forma más lenta con respecto a los agonistas puros.
  • En España no precisa receta de estupefacientes ya que tiene techo analgésico (al contrario que el resto de los opioides mayores).

Generalidades

La buprenorfina es el principal fármaco representante de los  agonistas parciales opioides

Los agonistas parciales opiodes  son los opioides que actúan sobre receptores mu  con actividad intrínseca inferior a la de los agonistas puros opioides, de ahí que, en presencia de un agonista puro opioide, puedan comportarse también como antagonistas opioides. Esto ha añadido cierta confusión, de manera que algunos autores engloban a los agonistas parciales en el grupo de los Agonistas- antagonistas mixtos opioides1

La buprenofrina pertenece al grupo de las oripavinas y es unas 25-30 veces más potente que la morfina. Sus acciones antinociceptivas  son predominamente sobre receptores MU. El efecto analgésico es muy duradero (5-8h) debido a que la interacción sobre los receptores opiodes es muy firme y díficil de disociar. 2

 

Ventajas  :  

  • Dado que la buprenorfina tiene una fijación a los receptores muy intensa, su acción es duradera y por lo tanto su supresión conlleva una abstinencia de aparición tardía y de intensidad menor a la de los agonistas puros
  • Buprenorfina transdérmica es eficaz para el tratamiento del dolor en personas mayores de 65 años, mostrando una tasa de efectos adversos similar a grupos más jóvenes. 3
  • La excreción por vía biliar hace de la buprenorfina un fármaco seguro para pacientes con alteración de la función renal - es decir ,  en insuficiencia renal tiene la ventaja de la mínima acumulación de metabolitos activos- . Sin embargo, la intensidad y la duración de la acción del fármaco se pueden ver alteradas en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha demostrado además que las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la aplicación de parches de buprenorfina es similar en voluntarios sanos jóvenes y en ancianos, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este segundo grupo etario. 4
  • Debido a su perfil de agonista parcial, la farmacodependencia por buprenorfina se produce con menos frecuencia y de forma más lenta con respecto a los agonistas puros.
  • Presenta pocas interacciones farmacológicas y sólo hay que destacar las que se pueden producir con benzodiazepinas cuyo origen parece farmacodinámico, aunque no puede descartarse que se trate de una interacción farmacocinética por inhibición del CYP3A4. Su elevada seguridad ante probables interacciones farmacológicas es la principal ventaja farmacocinética de la buprenorfina respecto a la metadona

Inconvenientes 

  • Como es un agonista parcial, cuando se administra en monoterapia tiene acciones agonistas, pero cuando se administra concomitantemente con un agonista puro puede comportarse como un antagonista
  • Su interacción con los receptores opioides es muy firme y difícil de disociarse, lo que hace que, , en caso de intoxicación aguda, la naloxona antagoniza con dificultad sus efectos, siendo preciso extremar las técnicas de reanimación o recurrir a fármacos analépticos. 
  • Si se utiliza conjuntamente con un agonista puro puede poroducirse   una reducción en la acción de éste y la aparición de un cierto antagonismo; por otra parte, nunca se podrá alcanzar el máximo efecto alcanzado con un agonista puro, esto es, tiene un techo analgésico

Nombre comercial y forma farmacéutica

Existen comercializadas  diferentes formas de administración  : comprimidos sublinguales   parches transdérmicos , solución inyectable 

 

* Para realizar una  búsqueda de medicamentos  y conocer las diferentes presentaciones  es útil la siguiente dirección :  El  buscador de medicamentos  de la  Agencia Española de medicamentos y productos sanitatior

Tabla  1. Presentaciones de la buprenorfina 

 

La buprenorfina se comercializa en España con el nombre de Buprex (Ficha Técnica Buprex Sublingual.pdf, Fichas Técnica Buprex inyectable.pdf), Feliben (Ficha Técnica Feliben.pdf) o Transtec (Ficha ténica Transtec.pdf).

 

Tabla 1. Buprenorfina: formas farmaceúticas

 

Buprex

Comprimidos sublinguales

Solución inyectable (vía iv o im)

0.2mg de buprenorfina

0.3mg de buprenorfina

Feliben Parches transdérmicos

35 microgramos/h (20mg de buprenorfina)

52.5 microgramos/h (30mg de buprenorfina)

70 microgramos/h (40mg de buprenorfina)

Transtec Parches transdérmicos

35 microgramos/h (20mg de buprenorfina)

52.5 microgramos/h (30mg de buprenorfina)

70 microgramos/h (40mg de buprenorfina)

 

La buprenorfina en parches más reciente es el Feliben®, que se comercializa en España desde enero de 2012. Estos parches utilizan un sistema matricial (cuyo principio activo está incorporado directamente a una matriz de polímero), lo que permite su dosificación individual, la liberación continua del fármaco, y la eliminación del riesgo de una liberación brusca. 

 

 

Características químicas

Buprenorfina es un opiode semisintético hexacíclico derivado de la tebaína, uno de los alcaloides con estructura fenantrénica presentes en el jugo del opio, producido por la planta Papaver Somniferum. En concreto, buprenorfina es una oripavina (base fenólica de los derivados de la tebaína).5

Su  estructura hexacíclica  la diferencia de los opioides naturales como la morfina o la codeína, o de los derivados semisintéticos como la heroína, cuya estructura es pentacíclica.

La estructura química de la buprenorfina es la típica de los opioides, pero destaca que en el carbono 7, la cadena lateral contiene un grupo terbutilo, cuya posición en el espacio se relaciona con la fenilalanina de las encefalinas endógenas. Esta distrubución espacial contribuye a la gran lipofilia de la molécula, lo que a su vez hace que se alcancen concetraciones más altas en cerebro que en plasma.6 

Figura 1. Estructura química (imagen modificada de Revista Sedolor).

 

Farmacocinética

I.-POR VÍAS SISTÉMICAS

  • Las concentraciones plasmáticas de la buprenorfina varían según la vía de administración, lo que a su vez determina la vida media de eliminación.

 Figura 1. Farmacocinética de la buprenorfina.Ficha Técnica Buprex Sublingual.pdf

 

Absorción

  • Tras  admiministración  oral   
    • Por vía oral la biodisponibilidad es muy baja (15 %)-   Aunque se absorbe fácilmente a través del tracto gastrointestinal y las membranas mucosas, la absorción oral de la buprenorfina es deficiente debido al metabolismo de primer paso-   

*La buprenorfina experimenta el efecto de primer paso en el hígado. La enzima responsable es una isoforma del citocromo P450, la CYP3A4. La expresión de la enzima puede estar gravemente afectada en pacientes con disfunción hepática, lo que conlleva cambios en el metabolismo de la buprenorfina. En tales casos, es importante reducir las dosis del medicamento y observar las enzimas hepáticas: la actividad de la transaminasa glutámico-oxaloacética y la transaminasa glutámico-pirúvica 

 

  • Tras  admiministración transmucosa oral   o  sublingual :  
    • Por vía sublingual la  biodisponibilidad aumenta a un 56 %   - Por ello es una de las vías habituales de administración- Sin embargo, el incremento de niveles plasmáticos es algo lento, con un tiempo máximo de 3 horas (entre 1,5 y 4 horas). ; existe una fase de eliminación rápida de 5 horas y una lenta con duración de 1 día aproximadamente; el tiempo de concentración máxima varía de 90-360 minutos. No se recomienda administrar vía oral esta presentación ya que su biodisponibilidad puede caer a menos del 10%.  Un estudio realizado en voluntarios sanos mostró una biodisponibilidad entre 46-51% con buprenorfina sublingual, un incremento proporcional de las concentraciones plasmáticas dependiente de la dosis y una mayor velocidad para alcanzar las dosis terapuéticas en plasma en comparación con la vía transdérmica. 7
    • Por vía  transmucosa oral  la  biodisponibilidad  también  es m ayor  en comparción  a la vía oral    y la vía  sublingual  
  • Tras  administración transdérmica :   

    • La buprenorfina se absorbe a través de la piel. La liberación continua de buprenorfina a la circulación sistémica se realiza a través de la liberación controlada del sistema matricial basado en un polímero adhesivo. Las concentraciones plasmáticas se incrementan gradualmente para alcanzar la concentración mínima eficaz (100 pg/ml) a las 4-12 horas tras la aplicación del parche. Los parches que liberan mayor cantidad del fármaco son capaces de alcanzar concentraciones más altas de forma más rápida; alcanzando su estado estable posterior a la tercera aplicación. Su biodisponibilidad corresponde a un 60% y debemos tomar en cuenta que su concentración plasmática efectiva se alcanza en 12 a 24 hrs posteriores a su aplicación

      • Un estudio realizado en dos grupos de voluntarios sanos distribuidos por edad (uno grupo entre 50-60 años y otro grupo de más de 75 años) demostró que las concentraciones plasmáticas alcanzadas son similares en ambos grupos etarios después de haber recibido dos ciclos consecutivos de siete días con parches de buprenorfina de 5 microgramos/h. 8 
      • En una revisión que incluye cuatro ensayos clínicos en fase I se ha demostrado que la administración de Feliben alcanza antes la concentración plasmática máxima que Transtec, siendo además su absoricón y velocidad de liberación más rápida. Asímismo, en estos estudios se vio que  los perfiles de concentración media en función del tiempo para ambas presentaciones muestran una tendencia paralela proporcional a la dosis, con concentraciones máximas a las 24 horas después de la aplicación de los parches; a continuación, los perfiles se redujeron poco a poco hasta la retirada del parche transdérmico a las 72 horas. Se ha demostrado la no inferioridad terapeútica de Feliben respecto a Transtec en un esayo clínico fase III. 9
      • Tras la aplicación durante siete días de parches de buprenorfina de diferentes dosis (5, 10 y 20 mg) en un estudio cruzado y aletatorizado  sobre tres grupos de voluntarios sanos, se observó un aumento proporcional del área bajo la curva y de las concentraciones plasmáticas de fármaco en función de la dosis inicial administrada. 10
  • Tras  admiministración  intravenosa 
    • Cuando se administra vía intravenosa (IV), alcanza su concentración pico a los 2-5 minutos; su eliminación se divide en dos fases; una corresponde a la fase rápida (2 minutos) y la fase lenta (2-5 horas). Posee un aclaramiento de 75 L/h. Su unión a proteínas es de aproximadamente 96%.
    • Los límites de sensibilidad de la metodología analítica disponible impiden demostrar la bioequivalencia entre las vías de administración intramuscular e intravenosa. En adultos que se encuentran en la fase del postoperatorio, los estudios farmacocinéticos han mostrado semividas de eliminación que oscilan entre 1,2-7,2 horas (media 2,2 horas) tras la administración intravenosa de 0,3 mg de buprenorfina. (ficha técnica).
  • Tras  admiministración  intramuscular
    • Los efectos farmacológicos se producen a los 15 minutos después de la inyección intramuscular y persisten durante 6 horas o más. Los efectos farmacológicos máximos se observan generalmente a la hora. 

  • Las propiedades de la buprenorfina, como su bajo peso molecular, alta lipofilicidad y alta potencia, contribuyen a la biodisponibilidad de diferentes fromulaciones11

.Tabla  1.  Biodisponibilidad  de la buprenorfina por formulación  . La buprenorfina tiene una baja biodisponibilidad por vía oral (16%) debido a su elevado metabolismo hepático de primer paso, pero aumenta por vía sublingual (60%) o por vía transdérmica

Vía  de  administración  Biodisponibilidad  
Intravenosa 100 % 
Transmucosa oral 45-65%
Sublingual  28-51%
Transdérmica 60 % 

 

 

 

Distribución

  • Tras la absorción el fármaco sufre una rápida distribución. Su volumen de distribución es de 2,5L/kg. Se une a proteínas en el 96 % y posee un alto nivel de aclaramiento (900-1.200 ml/min) debido a la rápida eliminación por bilis en forma activa y a su metabolización por glucuronidación y N-desalquilación. La semivida terminal es de 4-6 horas.12 
  • Por vía sublingual las concentraciones plasmáticas alcanzan un pico 90 minutos después de la administración y la relación dosis-concentración máxima es lineal entre 2 y 16 mg.

Metabolismo

  • Es a través de citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2C8 por proceso de N-dealquilación, se produce un metabolito activo: norbuprenorfina, un agonista 40 veces más débil y menos potente en contexto analgésico en relación al compuesto inicial.

 *  El principal proceso metabólico, la N-desalquilación, está mediado predominantemente (80-90%) por la isoforma del citocromo P450 CYP3A4  ( Brown SM, Holtzman M, Kim T, et al. Buprenorphine metabolites, buprenorphine-3-glucuronide and norbuprenorphine-3-glucuronide, are biologically active. Anesthesiology. 2011;115:1251?1260.)  Muchos medicamentos son sustratos de CYP3A4, por lo que pueden actuar como inductores o inhibidores de la enzima. La buprenorfina en sí misma actúa como un inhibidor de CYP3A4, pero en grado clínicamente insignificante. Entre los inhibidores de CYP3A4 se encuentran los inhibidores de proteasa utilizados en la infección por VIH, agentes antifúngicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . Su uso concomitante puede provocar un aumento en la concentración plasmática de buprenorfina. Por otro lado, la carbamazepina, fenobarbital y rifampicina son potentes inductores de CYP3A4, y pueden acelerar el metabolismo de muchos medicamentos como la buprenorfina, lo que puede dar lugar a síntomas de abstinencia más tempranos y pronunciados. Las benzodiazepinas y los antidepresivos tricíclicos actúan de manera sinérgica con la buprenorfina, lo que puede provocar una sobresedación y una depresión respiratoria severa que puede ser mortal. Estas interacciones parecen tener un trasfondo farmacodinámico . Debido a que los metabolitos de la buprenorfina comparten la mayoría de su actividad biológica, estas interacciones parecen carecer de relevancia clínica  ( Cance-Katz EF, Sullivan L, Nallani S. Drug interactions of clinical importance among the opioids, methadone and buprenorphine, and other frequently prescribed medications: A review. Am J Addict. 2010;19:4?16.) 

  • Posteriormente ambos experimentan un proceso de glucuronidación por la difosfato de uridin glucuronodiltransferasa (UGT) 1A1 y UGT2B7 para buprenorfina  ( se  produce la  buprenorfina 3 glucurónido - G3B- )   y UGT1A1 y UGT1A3 se encargan de  la norbuprenorfina  (se produce  la  norbuprenorfina 3- glucuronido  -N3G- )  

  • Los tres principales metabolitos de la buprenorfina: norbuprenorfina, la G3B y la N3G son biológicamente activos ]. Desafortunadamente, actúan de manera diferencial en receptores opioides específicos, lo que hace que el efecto clínico final sea un poco difícil de predecir.
  • La glicoproteína-P es responsable del transporte de la norbuprenorfina, pero no de la buprenorfina, al sistema nervioso central .
  • De particular importancia como metabolito principal es la norbuprenorfina: posee 1/50 de la potencia analgésica de la buprenorfina (después de la administración intravenosa), pero es un agonista completo de los 3 receptores opioides: mu,,kappa y delta . Provoca una depresión respiratoria aproximadamente 10 veces más pronunciada que la buprenorfina
  • .Los metabolitos de glucurónido también tienen un efecto analgésico, pero en menor medida . No afectan la frecuencia respiratoria, pero N3G lleva a la sedación y reduce el volumen tidal respiratorio 

Eliminación

  • En un 50-70% se excreta por vía fecal y un 10 -30% se encuentra en orina.
  • La eliminación de la buprenorfina es bi o triexponencial, con una larga fase de eliminación terminal, de 20 a 25 horas, debido en parte a una reabsorción de la buprenorfina después de la hidrólisis intestinal del derivado conjugado, y en parte, al carácter altamente lipófilo de la molécula. 
La excreción por vía biliar hace de la buprenorfina un fármaco seguro para pacientes con alteración de la función renal. Sin embargo, la intensidad y la duración de la acción del fármaco se pueden ver alteradas en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha demostrado además que las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la aplicación de parches de buprenorfina es similar en voluntarios sanos jóvenes y en ancianos, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este segundo grupo etario. 4

 

 

Figura 3. Farmacocinética de la buprenorfina en diferentes subgrupos de población.

II.-POR VÍAS PERINEURALES 

  • En construcción 

Mecanismo de acción

La buprenorfina es el principal fármaco representante de los agonistas opiodes parciales. Su actividad intrínseca es inferior a la de los agonistas puros, de ahí que, en presencia de un agonista puro, puede comportarse también como antagonista;.Es por ello que algunos autores lo engloban dentro del grupo de los agonistas-antagonistas mixtos.

 

Los opioides agonistas parciales son aquellos con actividad agonista sobre el receptor mu pero cuya actividad es inferior a la de los agonistas puros
La buprenorfina posee alta afinidad por el receptor mu pero muy baja actividad intrínseca, por lo que basado en ensayos preclínicos se ha demostrado un efecto techo (modelos animales) tanto en su efecto depresor de sistema respiratorio como a nivel analgésico. Sin embargo, este fármaco no debe ser considerado actualmente como un agonista parcial debido a que existen estudios en humanos que han puesto en evidencia que buprenorfina puede ejercer su efecto analgésico con menos del 100% de sus receptores ocupados, lo cual correspondería a un agonista puro. Dicho estudio demuestra que con solo un 5% unido a su receptor, es capaz de producir analgesia. Se dice que el efecto techo de la buprenorfina es directamente proporcional a la intensidad del estímulo y del efecto deseado; es decir, la dosis techo es diferente para depresión respiratoria en comparación al efecto analgésico.

I.-Efecto  sobre los  receptores opioides  

  • Los efectos terapéuticos de la buprenorfina son resultado de la  interacción de  esta  sustancia  con cuatro receptores opioides diferentes (mu, delta, kappa y el receptor opioide similar al 1 [ORL1]) distribuidos en numerosos tejidos del cuerpo 13

-  La estructura y la posición única de unión de la buprenorfina permiten más interacciones moleculares entre la molécula y el receptor opioides tipo mu, dando como resultado una afinidad de unión muy alta (un valor de Ki bajo) en comparación con la de otros opioides (Fig. 1)141516 , 17. A diferencia de los opioides convencionales, la buprenorfina también es un antagonista con una alta afinidad de unión a los receptores opioides tipo delta  y kappa (aunque algunos estudios han encontrado que la buprenorfina es un agonista inverso en el receptor opioides tipo kappa) y un agonista con una afinidad de unión menor para ORL1, lo que demuestra sus efectos multimecánicos sobre la actividad de los receptores18,  19

Figura 1 .  Afinidad de   diferentes agonistas opioides al receptor  mu  (binding affinity" ) 20  La "binding affinity" es un parámetro importante en farmacología ya que influye en la eficacia y selectividad de un fármaco al interactuar con sus objetivos biológicos, como los receptores en las células. .  Esta medida indica cuánta facilidad tiene la sustancia para unirse a su receptor objetivo. Una alta afinidad de unión significa que la sustancia se une fuertemente al receptor, mientras que una baja afinidad indica una unión más débil.  En el caso que nos pertoca  la buprenorfina muestra una mayor afinidad de unión al receptor opioide mu que los agonistas puros  del receptor opioide mu. Un valor de Ki bajo corresponde a una mayor afinidad de unión, pero no necesariamente se traduce en una mayor actividad del receptor.

 

 

 

 

- Los receptores opioides pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteinas G y actuan como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína G incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. La unión de los opioides a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) del complejo de la proteína G, liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector. En el caso de la analgesia inducida por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cíclico localizado en la parte interna de la membrana plasmática neuronal. De esta forma, los opioides disminuyen el AMP-cíclico intracelular inhibiendo la adenilato ciclasa, una enzima que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA o la dopamina

--> La unión de un opiode  al receptor opiiode mu provoca la fosforilación del receptor, lo cual favorece la liberación de subunidades de proteína G, la inhibición de la adenilil ciclasa, la reducción de los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y la regulación de los canales iónicos21 , 22.  Estos eventos de señalización limitan la liberación de neurotransmisores y resultan en la hiperpolarización de la membrana celular, evitando así la activación de los nociceptores y proporcionando analgesia [12, 27].

 

Figura 2  . Mecanismo de acción de los  opiodes ( modificada  de 23 )

 

Recordar : Los  receptores  opioides  están  acoplados a los receptores para la proteína G y  su  activación  modulará  a través de segundos mensajeros  la transmisión sináptica . Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Dos procesos principales están involucrados:en la  supresión de la  transmisión sináptica el bloqueo de los canales de Ca2+ presinápticos y la activación de los canales de K+ postsinápticos.
La buprenorfina abre canales de potasio calcio-dependientes al actuar sobre receptores mu, al mismo tiempo que produce el cierre de canales de potasio voltaje-dependientes al actuar sobre receptores kappa, ocasionando una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona. 

-  A  diferencia   de otros  opiodes  en la   que  la fosforilación  del  receptor lleva al reclutamiento del  receptor  por  la  acción de una  beta-arrestina (una proteína adaptadora que regula la función del receptor y la actividad de transducción de señales al  favorecer la   endocitosis  y, con ello   a una  regulación a la baja de la señalización del receptor opioide ) ,con  la buprenorfina   este  mecanismo  está  limlitado 24 .2526

->El mecanismo de reclutamiento de las b-arrestinas con los opioides se produce a través de la fosforilación de residuos específicos de aminoácidos en el dominio citoplasmático del receptor opioide. Esta fosforilación activa las b-arrestinas, que son proteínas adaptadoras. Una vez activadas, las b-arrestinas se unen al receptor opioides, lo que desencadena eventos celulares como la internalización del receptor mediada por endocitosis. Este proceso puede tener implicaciones en la regulación de la función del receptor y en la señalización celular, y se ha relacionado con diversos efectos fisiológicos y farmacológicos, como la depresión respiratoria, la constipación y la propensión al abuso.2426

--> En el caso de la buprenorfina  estudios in vitro han demostrado que la activación del receptor opioide mu dependiente de buprenorfina se asocia a niveles de fosforilación más bajos en comparación con agonistas puros del receptor opioide27 , 28. La buprenorfina muestra una fosforilación sustancial del receptor opioide mu en un aminoácido, serina 375, mientras que otros opioides como DAMGO, etorfina, fentanilo y sufentanilo inducen una fosforilación sustancial en aminoácidos adicionales, específicamente treonina 370, 376 y 379 29, 30., 31 La falta de fosforilación de treonina con buprenorfina puede limitar el reclutamiento de b-arrestina al receptor y la subsiguiente endocitosis, lo que podría contribuir al potencial perfil de seguridad favorable de la buprenorfina 32. La buprenorfina también muestra un efecto techo en la fosforilación de serina 375, mientras que los agonistas completos del receptor opiáceo mu muestran niveles de fosforilación continuamente elevados con dosis crecientes, lo que es consistente con el conocido efecto techo de la buprenorfina en la depresión respiratoria 33[, 34, 35, 36. Este perfil único de activación del receptor opioide mu, que resulta en su actividad de agonista parcial, probablemente se debe a la unión estructural única de la buprenorfina y, por lo tanto, difiere de la de los agonistas  puros del receptor opioide mu.

 

 

Aunque la señalización total de proteínas G desde el receptor opioide mu es menor cuando se activa con buprenorfina en comparación con agonistas  puros del receptor opioide mu, esta señalización moderada parece ser suficiente para alcanzar un umbral analgésico al tiempo que reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos relacionados con opioides que podrían derivar de niveles elevados de señalización del receptor 3738

 

  • Aunque una alta afinidad de unión al receptor opioide mu   puede contribuir a la ocupación del receptor por parte de la buprenorfina, la alta afinidad de unión por sí sola no se traduce en una actividad del receptor superior 39. Además de la unión y disociación del receptor, la selectividad individual de la molécula, la potencia y la eficacia intrínseca contribuyen a los perfiles farmacodinámicos individuales de los opioides 40. La buprenorfina muestra una disociación más lenta del receptor opioide mu  en comparación con otros opioides, lo que puede contribuir a una analgesia prolongada y a un menor potencial de abstinencia cuando se utiliza adecuadamente para el dolor crónico 41, 42[, 43
  • Aspectos   a considerar 
    • Cuando se administran dosis elevadas de buprenorfina, su alta afinidad de unión al receptor opioide  mu y su distribución bifásica pueden resultar en una disponibilidad reducida de receptores si se administran otros opioides agonistas puros del receptor opioide mu de manera adicional44. Desde un punto de vista de seguridad, esto puede disminuir el riesgo de una sobredosis accidental de opioides. Debido a ello  el tratamiento concomitante con buprenorfina antes de una sobredosis de opioides se asocia con reducciones sustanciales en la mortalidad relacionada con los opioides45.
    • La buprenorfina ocupa la mayoría, pero no todos, los receptores opioides mu .  Es por ello que algunos receptores siguen estando disponibles para agonistas puros  e interaccionar con  agonistas puros si surge la necesidad de tratar el dolor agudo 46 .  En este  caso   se deben  empar  agonistas puros  del  receptor opiode mu  con alta lipofilicidad y afinidad de unión  en  búsqueda   de obtener   el mejor potencial para competir contra la buprenorfina por receptores no ocupados47 , 48

.II-Efecto  sobre otros receptores 

  • Al igual que otros opioides , la buprenorfina es capaz de actuar a nivel de receptores NMDA y 5HT3 pero con baja afinidad.
  • Este fármaco también tiene un efecto ?antihiperalgésico? debido a la activación de un receptor llamado ?opioid like receptor? (ORL) que se encuentra localizado a nivel medular en la lámina II específicamente; siendo ésta una característica que buprenorfina no comparte con el resto de los opioides.

 

 

Lugar de acción

La buprenorfina, al igual que el resto de agonistas opiodes, no altera el umbral del dolor actuando sobre las terminaciones de los nervios aferentes ni afectando a la transmisión de impulsos a lo largo de los nervios periféricos, sino que la analgesia se debe a la modificación de la percepción del dolor a nivel espinal.

La buprenorfina ejerce sus efectos analgésicos principalmente   a nivel espinal  más que supraespinalmente  4950[, 51. La actividad preferencial de la buprenorfina en los receptores opiáceos espinales promueve la analgesia, mientras que la falta de efectos supraspinales puede ser un factor contribuyente para limitar eventos adversos como la euforia y la depresión respiratoria 

 

 

La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores mu, delta y kappa, y a un nivel más elevado, a los receptores mu1 y kappa3.

Acciones farmacológicas

Efecto analgésico

La buprenorfina es aproximadamente 25-30 veces más potente que la morfina.

Según la formulación, la buprenorfina es aproximadamente de 25 a 115 veces más potente como analgésico que la morfina y no debería considerarse menos potente 52, 5354

 

  • Estudios in vitro y preclínicos han demostrado que la buprenorfina presenta propiedades de unión a receptores  distintas a  las de otros opioides, y estas observaciones han llevado a concepciones erróneas sobre su potencia analgésica555657 .
  • Sus propiedades farmacológicas  permiten una analgesia potente al tiempo que reducen la intensidad de varios eventos adversos clásicos relacionados con los opioides, como la depresión respiratoria y la propensión al abuso, en contraste con los agonistas puros  de los receptores opioides  mu , como la oxicodona, la morfina y el fentanilo, entre otros 58

 

Figura  1.  Acciones farmacológicos de la buprenorfina ( modificado de  20  )  El agonismo parcial sobre  el receptor opioide mu implica  una actividad de señalización moderada pero en analgesia potente 59, 60,, 61; un efecto techo en la depresión respiratoria y la euforia 62[ 63, 64,65; impacto limitado en la motilidad gastrointestinal ; una dependencia física limitada, potencial de abuso y síntomas de abstinencia ; una reducción en la inmunosupresión y el impacto en el eje HPA ; una disminución en los pensamientos suicidas, la ansiedad y la depresión ; y una disforia limitada . El antagonismo en el receptor opiáceo delta puede resultar en una acción anti-opioide; protección miocárdica; un impacto limitado en la motilidad gastrointestinal; y una depresión respiratoria limitada* . El antagonismo o agonismo inverso del receptor opioide kappa  puede resultar en una reducción de la depresión, disforia , tendencias suicidas , ansiedad  y hostilidad ; un potencial limitado para la adicción* y la tolerancia ; y una reducción en la inmunosupresión . El agonismo completo en ORL1 puede resultar en una analgesia supraspinal reducida ; analgesia espinal mejorada ; efectos reducidos de recompensa opiácea ; y un potencial limitado para la tolerancia . *Efecto previsto sobre la base de la función conocida del receptor. COOH ácido carboxílico, GI gastrointestinal, HPA eje hipotalámico pituitario adrenal, OR receptor opiáceo, ORL1 receptor opioide-like.

Los  efectos clínicos de la buprenorfina son dependientes en la vía de administración 

Tabla  1 .  Propiedades  farmacológicas de la buprenorfina en diferentes formulaciones  

*  Relacionado a la dosis 

**  Ver Tablas de referencia para calcular las dosis equianalgésicas entre los distintos opioide

 

En humanos  ha demostrado una eficacia analgésica comparable a la de agonistas puros  del receptor opioide mu  en el dolor postoperatorio moderado a severo y en el dolor relacionado con el cáncer, sin mostrar un efecto techo demostrado para la analgesia 66. De hecho, la eficacia analgésica observada en ensayos clínicos de dos productos diferentes de buprenorfina aprobados por la FDA para el tratamiento del dolor crónico fue similar a la de agonistas comúnmente utilizados del receptor opioide676869

 


Se ha sugerido que buprenorfina puede tener mejor eficacia en el tratamiento analgésico de dolor óseo debido a que ejerce acción en los receptores delta, sin embargo es una unión débil en comparación al efecto agonista potente que ejerce el metabolito ?norbuprenorfina? que apoya esta teoría.
 

 

Otros efectos clínicos

Desde del punto de vista clínico, la estimulación de los receptores mu  producen  sedación ,  depresión respiratoria, disminución del peristaltismo, miosis y dependencia.

 

Como agonista del receptor mu, la buprenorfina produce todos los efectos opioides : analgesia, sedación, euforia y depresión respiratoria, pero en menor medida que la morfina, lo que aumenta el margen de seguridad en comparación con los opioides clásicos.

La depresión respiratoria es posible con buprenorfina

 La miosis es producida por un efecto excitador del segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor, mientras que la depresión respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en el cerebro, regula la respiración. 

Los agonistas opiooides aumentan el tono muscular de la porción antral del estómago, el duodeno y intestino grueso y los esfínteres. Al mismo tiempo, reducen las secreciones gástricas, pancreáticas y biliares todo lo cual resulta en constipación y retraso de la digestión. El tono de la vejiga urinaria también aumenta con los agonistas opiáceos, al igual que el del músculo detrusor, uréteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar retención urinaria. Otros efectos clínicos que pueden producir los opiáceos son supresión de la tos, hipotensión y naúseas/vómitos. Los efectos antitusivos de los agonistas opiáceos se deben a una acción directa sobre los receptores del centro de la tos de la médula y se consiguen con dosis menores que las necesarias para la analgesia. La hipotensión se debe a un aumento de la liberación de histamina y a una depresión del centro vasomotor de la médula. La inducción de la nausea es el resultado de una estimulacion directa del sistema vestibular.            

 


El antagonismo en los receptores opioides delta y kappa  limita el potencial de efectos adversos como la constipación, la depresión respiratoria, la ansiedad y la adicción, mientras que el agonismo  completo  de los   ORL1 contribuye a la analgesia espinal y puede limitar el potencial de adicción y la tolerancia comúnmente observados con agonistas puros  del receptor opioide mu 70717273747576
 

 

EFECTO EN LA DESHABITUACIÓN A OPIOIDES

  • La alta afinidad de la buprenorfina por los receptores opiodes limita el efecto posterior tanto de agonistas como de antagonistas. Su efecto techo proporciona un bajo nivel de dependencia física y síntomas leves de abstinencia tras una administración prolongada. Estas características hacen de la buprenorfina un fármaco adecuado para el tratamiento de la dependencia a opiodes. 77
  • En este contexto, la buprenofrina ha mostrado un mejor perfil de seguridad que la metadona.78 La lenta liberación de la buprenorfina de sus receptores MU permite una retirada relativamente libre de síntomas de abstinencia, y la dependencia física a la buprenorfina es más leve en comparación a la causada por metadona o heroína, lo que lleva a una interrpución del fármaco menos incómoda. 79
  • Se están estudiando distintos regímenes de dosificación para optimizar el tratamiento en estos pacientes. Se ha utilizado una pauta de 8-12 mg de buprenorfina sublingual durante 5-7 para la desintoxicación, seguida de una dosis de mantenimiento entre 4-32 mg/día con el obejtivo de suprimir los síntomas de abstinencia y el uso ilícito de opides. 80818283
  • Estudios más recientes están trabajando con una nueva formulación de depósito subcutáneo de buprenorfina (CAM 2038) para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con abuso de opiodes.  Estos estudios han demostrado la utilidad de esta nueva formulación en régimen de una inyección semanal o mensual, un perfil farmacocinético similar al de buprenorfina sublingual y una buena tolerancia local.8485

Posología y administración

Cuando se emplean opioides es necesario saber  las dosis y los intervalos de tiempo en el que se administran en  función de  las  vías de  administración  de los analgésicos de las  que  disponemos .   En  este  caso los  opioides  pueden  administrarse por  : I.-Por vías  sistémicas  ;   II.- A  través  de   vías perineurales 

*Importante : 

A.-En  caso  de emplear  el  Opioide en dolor agudo

  • La buprenorfina está disponible para uso oral, sublingual, intramuscular, transdérmico, epidural, intratecal y parenteral. La biodisponibilidad de la buprenorfina oral es extremadamente baja debido al metabolismo de primer paso; por lo tanto, no se recomienda la dosificación oral sino su uso por vía  sublingual y transdérmico. 

 

B.-En  caso  de emplear  el  opioide en el  dolor crónico

  1. Deben de seguirse una serie de normas generales  al pautar un tratamiento farmacológico 
  2. Deben de aplicarse las prácticas dirigidas a prescribir de forma segura opioides en el tratamiento del dolor crónico
  3. Debe de aplicarse una estrategia para el inicio de un tratamiento opiodes para el alivio del dolor crónico ,  su mantenimiento  y  su  deprescripción :  
    1. Estrategia para el inicio de un tratamiento opioide para el alivio del dolor crónico
    2. Estrategia para el mantenimiento de un tratamiento opioide para el alivio del dolor crónico
    3. Fase de deprescripción o finalización de un tratamiento opioide para el alivio del dolor crónico

I.-POR VÍAS SISTÉMICAS

 

BUPRENORFINA TRANSDÉRMICA          

  • Las dosis deben ser adaptadas a las condiciones individuales de cada paciente (intensidad del dolor, sufrimiento, reacción individual), administrando la dosis más baja posible que proporcione alivio adecuado del dolor. Existen parches transdérmicos de tres concentraciones para facilitar la adaptación de este tratamiento: 35 microgramos/h, 52.5 microgramos/h y 70 microgramos/h.
  • ¿Cómo pautar ?

I.-Dosis inicial:

  • Los pacientes que no hayan recibido previamente ningún analgésico, y aquellos que hayan recibido un analgésico del primer o segundo escalón de la OMS (analgésicos no opiodes u opiodes débiles, respectivamente)  :  Se debe empezar con la dosis más baja de parche transdérmico (35 microgramos/h). 
  • Cuando se cambie de un analgésico de tercer escalón (opioide fuerte) a buprenorfina transdérmica y se haya elegido la concentración inicial del parche transdérmico  :  debe tenerse en cuenta la naturaleza de la medicación previa, la vía de administración y la dosis diaria media para evitar la recurrencia del dolor. En general, es aconsejable ajustar la dosis de forma individual, comenzando por la menor dosis disponible del parche transdérmico.

- Importente conocer Tablas de referencia para calcular las dosis equianalgésicas entre los distintos opioide

- La experiencia clínica ha mostrado que pacientes que fueron tratados previamente con dosis diarias más altas de un opioide fuerte (en el rango de dosis correspondiente a 120 mg de morfina oral aproximadamente) pueden comenzar el tratamiento con la dosis superior siguiente del parche transdérmico.

- Durante las primeras 12 horas después de cambiar a buprenorfina transdérmica debe administrarse la misma dosis de la medicación analgésica previa (a excepción de los opioides por vía transdérmica) y durante las siguientes 12 horas debe proporcionarse una adecuada medicación de rescate a demanda. Con el fin de permitir la adaptación a la dosis individual en un periodo de tiempo adecuado, deberá disponerse durante el ajuste de dosis de suficientes analgésicos de liberación inmediata suplementarios.

- Después de la aplicación del primer parche transdérmico de buprenorfina las concentraciones séricas de buprenorfina aumentan lentamente tanto en pacientes que han sido tratados previamente con analgésicos como en los que no. Por lo tanto, es improbable que inicialmente se produzca una aparición rápida del efecto. En consecuencia, solo debe realizarse una primera evaluación del efecto analgésico después de 24 horas.

II.-Dosis de mantenimiento:

  • Los parches deben reemplazarse como máximo a las 72 horas (Feliben) y a las 96 horas (Transtec).
  • Debe ajustarse la dosis de forma individual hasta que se obtenga una eficacia analgésica.
  • Si al final del periodo inicial de aplicación la analgesia es insuficiente, debe aumentarse la dosis aplicando más de un parche transdérmico de la misma concentración o cambiando a la siguiente concentración de parche transdérmico.
  • No deben aplicarse al mismo tiempo más de dos parches transdérmicos sea cual sea su concentración.
  • Antes de la aplicación de la siguiente concentración de buprenorfina debe tenerse en consideración la cantidad total de opioides administrados además del parche transdérmico previo, es decir, la cantidad total de opioides necesaria, y ajustar la dosis en consecuencia.
  • Recordar : 

1.-Una vez que se retira el parche la concentración disminuye gradualmente a lo largo de las primeras 24 horas.

2.-Se debe tener especial cuidado en aquellos pacientes que presenten fiebre, debido a que se puede aumentar la concentración plasmática y correr el riesgo de sobredosis y presencia de efectos adversos, por lo que la recomendación en este tipo de pacientes es cambiar a otra vía de administración.

3.-La  colocación de los parches debe de cumplir unos  requisitos : 

  1. Colocación en piel sana, seca y sin vello preferentemente. No debe aplicarse en ninguna parte de la piel donde haya grandes cicatrices
  2. Se deben colocar en superficies planas como tórax, espalda, flancos y partes superiores del brazo. . Los lugares preferibles son la parte superior de la espalda o el pecho, bajo la clavícula. Debe cortarse el vello que quede con unas tijeras (no afeitarlo)
  3. Se recomienda rotar la posición para evitar utilizarse en un lapso menor a un mes por depósitos subcutáneos del fármaco en la misma región corporal.
  4.  Si el lugar de aplicación necesita lavarse debe hacerse con agua, sin utilizar jabón ni ningún otro agente de limpieza. El parche transdérmico no se verá afectado al bañarse, ducharse o nadar, pero no se debe exponer a calor excesivo (sauna, radiación infrarroja). Al reemplazar el parche transdérmico previo, el nuevo parche debe aplicarse en un lugar diferente de la piel. Debe transcurrir al menos una semana antes de poder aplicar un parche transdérmico nuevo en la misma área de la piel.

 

BUPRENORFINA SUBLINGUAL

  • Se administrará inicialmente un comprimido sublingual (0,4 mg  ) cada 8 horas, que podrá aumentarse, según la intensidad del dolor, a 1-2 comprimidos sublinguales cada 6-8 horas. Los comprimidos sublinguales se dejarán disolver debajo de la lengua. No deben ser masticados ni tragados.

 

BUPRENORFINA INTRAVENOSA/INTRAMUSCULAR

  • Se administrará por vía intramuscular o intravenosa una o dos ampollas de BUPREX de 0,3 mg según la intensidad del dolor. Esta dosis puede ser repetida, si es necesario, cada 6-8 horas.

 

Uso de buprenofina en poblaciones de riesgo:

  • Ancianos: no se requiere ajuste de dosis.
  • Población pediátrica: buprenorfina sublingual y parenteral está contraindicada en niños menores de 14 años, mientras que el uso de buprenorfina transdérmica no es recomendable en menores de 18 años, al no haber estudios al respecto.
  • Insuficiencia hepática se debe iniciar el tratamiento con dosis más bajas y monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad o sobredosis causadas por el aumento de los niveles de buprenorfina. La buprenorfina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.
  • Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (solamente se recomienda precaución al determinar la dosis en paciente con CLcr<30ml/min que estén recibiendo buprenorfina iv o im), siendo la buprenorfina el opiode más seguro en este tipo de pacientes86 87.  No obstante ,  aunque la concentración de buprenorfina en el plasma de individuos con insuficiencia renal es similar a la de aquellos con función renal normal, hemos de considerar   que puede haber un aumento  en  la concentración de los metabolitos de la buprenorfina, norbuprenorfina y B3G, Por lo tanto, en el tratamiento a largo plazo con buprenorfina en pacientes con insuficiencia renal, puede ser justificable ajustar las dosis de buprenorfina.
  • En embarazadas : Los datos sobre el uso de buprenorfina durante el embarazo se obtienen principalmente de pacientes embarazadas que reciben terapia de mantenimiento con opioides. La concentración de buprenorfina en el plasma neonatal medida a las 12 horas después del parto fue más alta que la de la madre, pero la norbuprenorfina fue más baja. La explicación de este hecho puede ser la inmadurez neonatal del sistema enzimático hepático, donde la principal isoforma del citocromo P450 es la CYP3A7. Se detecta buprenorfina en la orina y el meconio neonatal. En la leche materna, la concentración de buprenorfina es similar a la observada en el plasma ( Johnson RE, Jones RT, Fischer G. Use of buprenorphine in pregnancy: patient management and effects on the neonate. Drug Alcohol Depend. 2003;70:87?101 ) 

 

II.-POR VÍAS PERINEURALES  como   fármaco coadyuvante empleado en los bloqueos nerviosos    

1.-  Como  fármaco  coadyuvante en la ANESTESIA TÓPICA :   ver   

2.-  Como  fármaco  coadyuvante en las INFILTRACIONES :   ver   

3.-  Como  fármaco  coadyuvante en las BLOQUEOS NERVIOSOS PERIFÉRICOS :   ver 

3.-  Como  fármaco coadyuvante en las BLOQUEOS PARAVERTEBRALES :   ver   

4.-  Como  fármaco  coadyuvante en las BLOQUEOS DE LAS RAÍCES ESPINALES :   ver   

5.-  Como  fármaco  coadyuvante en las BLOQUEOS NERVIOSOS PERIMEDULARES :   ver   

 

Efectos adversos

Generales  

  • Como agonista del receptor mu, la buprenorfina produce todos los efectos adversos  asociados  a los  opiodes , pero en menor medida que la morfina, lo que aumenta el margen de seguridad en comparación con los opioides clásicos. (  ver  reacciones adversas de los opioides  ) .  . Como ejmeplo    reseñar : 
    • Muchos efectos adversos asociados al uso crónico de opioides, como el prurito, la náusea, el vómito, la constipación, el hipogonadismo o la inmunosupresión observados después de un largo período, son menos pronunciados o están ausentes
    • Buprenorfina produce menos efectos secundarios psicomotores en comparación con fentanilo, y similares a los del placebo.88
    • La buprenorfina influye mínimamente en el eje hipotálamo-hipofisario, inlcuso a altas dosis, por lo que tiene menos efectos adversos a sobre la líbido, la masa muscular y la densidad mineral ósea, en comparación con otros opioides.89  
    • A diferencia de los agonistas MU puros, como la morfina y el fentanilo, la buprenorfina carece de efecto inmunosupresor. 90
    • Buprenorfina puede producir  un síndrome de abstinencia posterior y menos pronunciado, lo cual se observa clínicamente como un menor potencial de abuso en comparación con otros medicamentos opioides
    • Con la Buprenorfina   hay una disminución en los pensamientos suicidas, la ansiedad y la depresión ; y una disforia limitada .en comparación  a otros opioides 
    • Con la  buprenorfina.es menor la  tolerancia y la necesidad de aumentar las dosis de opioides

Especificaciones  

 

Buprenorfina transdérmica

  • Las principales reacciones adversas sistémicas comunicadas en ensayos clínicos y tras la comercialización fueron náuseas y vómitos. Las reacciones adversas locales comunicadas más frecuentemente fueron eritema y prurito.

Figura 1. Reacciones adversas de buprenorfina transdérmica por frecuencia.

  • 3 datos a tener en consideración:

* Se  creía  que la buprenorfina tenía efecto ?techo? en sus efectos depresores respiratorios a dosis crecientes.11,12,15 Sin embargo, revisiones sistemáticas recientes no encontraron diferencias importantes en la depresión respiratorio entre buprenorfina y morfina. 15 Por lo tanto, el potencial de efectos adversos significativos sobre la función respiratoria debe ser estrechamente  supervisado.

* En algunos casos tienen lugar reacciones alérgicas tardías con marcados signos de inflamación. En estos casos se debe retirar el tratamiento con Transtec.

 *Buprenorfina tiene un bajo riesgo de dependencia. Después del tratamiento con buprenorfina transdérmica es improbable que aparezcan síntomas de abstinencia. Este hecho es debido a la muy lenta disociación de buprenorfina de los receptores opioides y a la disminución gradual de las concentraciones séricas de buprenorfina (normalmente durante un periodo de 30 horas después de la eliminación del último parche transdérmico). Sin embargo, después del tratamiento a largo plazo no se puede excluir la aparición de síntomas de abstinencia, similares a los que aparecen durante la retirada de un opioide (agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y trastornos gastrointestinales).

 

Buprenorfina sublingual, intravenosa e intramuscular

  • Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos fueron sedación, vértigo, mareos y náuseas.

Figura 5. Reacciones adversas de buprenorfina sublingual e inyectable por frecuencia.

  • A continuación, se describen los efectos adversos notificados con más frecuencia tras la comercialización del fármaco:
    • Trastornos del sistema inmune: shock anafiláctico.
    • Trastornos psiquiátricos: confusión, drogodependencia y alucinaciones.
    • Trastornos vasculares: hipotensión.
    • Trastornos respiratorios: broncoespasmo y depresión respiratoria.
    • Trastornos gastrointestinales: náuseas y vómitos.
    • Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: prurito, hiperhidrosis, erupción cutánea, edema angioneurótico.
    • Otros: inefectividad del fármaco, fatiga e interacciones con otros medicamentos.

 

 

  • En el caso de sobredosis, el tratamiento primario debe ser el restablecimiento de una ventilación adecuada con asistencia mecánica de la respiración, si fuese necesario. La naloxona puede ser de valor para el tratamiento de la sobredosis de buprenorfina., pero pueden ser necesarias dosis más altas y repetidas que las dosis normales La larga duración de la acción de la buprenorfina debe tenerse en cuenta al determinar la duración del tratamiento y vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. Una duración insuficiente de la monitorización puede poner a los pacientes en peligro. La buprenorfina no puede serdializada.

 

Interacciones

Info de las fichas tecnicas y del articulo de elsevier. Buscar algun articulo interesante en pubmed.

Fármacos depresores del SNC: la administración conjunta de buprenorfina con otros fármacos depresores del SNC (como por ejemplo otros derivados opioides, ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1, sedantes, barbitúricos, benzodiacepinas y otros ansiolíticos, neurolépticos o clonidina), da lugar a una disminución del nivel de alerta que pone en peligro la conducción y el manejo de máquinas, a la vez que aumenta la depresión respiratoria y el riesgo de coma y muerte.

  • Hay casos documentados de muertes y coma en adictos que han hecho mal uso de buprenorfina por vía intravenosa y benzodiacepinas de forma concomitante.
  • Se han notificado casos de colapso respiratorio y cardiovascular en los pacientes que recibieron dosis terapéuticas de diazepam y dosis analgésicas de buprenorfina. Dicha combinación debe evitarse especialmente en los casos con riesgo de uso indebido. Los pacientes únicamente deben utilizar benzodiacepinas junto con este producto de acuerdo a la prescripción.

Alcohol: al ser un depresor del SNC, el alcohol aumenta la acción sedante de la buprenorfina, de modo que no debe tomarse junto con bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol.

Inhibidores e inductores del citocromo p450: debido a que el metabolismo de buprenorfina está mediado por la isoenzima CYP3A4, la coadministración de inhibidores del CYP3A4, como macrólidos, antifúngizos azólicos o inhibidores de la proteasa VIH, puede causar una disminución del aclaramiento de buprenorfina, de manera que puede ser necesario disminuir la dosis de buprenorfina en caso de administración conjunta. Por el contrario, el uso de fármaco inductores de CYP3A4, como fenobarbital, fenitoína, rifampicina o carbamazepina, aumentan el aclaramiento de buprenorfina. No obstantes, los efectos clínicos de estas interacciones aun son desconocidos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: cuando se administran inhibidores de la MAO dentro de los últimos 14 días previos a la administración de petidina se observan interacciones potencialmente mortales que afectan al sistema nervioso central y a las funciones respiratoria y cardiovascular. No se pueden descartar las mismas interacciones entre los inhibidores de la MAO y buprenorfina transdérmica (Feliben, Transtec). Basándose en la experiencia con la morfina, el uso concomitante de inhibidores de la MAO con buprenorfina sublingual, intramuscular e intravenosa podría producir teóricamente una exageración de los efectos de los opioides.

Naltrexona: el antagonista opiáceo naltrexona puede antagonizar el efecto farmacológico de la buprenorfina. Los pacientes tratados con naltrexona pueden no experimentar los efectos analgésicos previstos de la buprenorfina. Los pacientes que han desarrollado dependencia física a los efectos de la buprenorfina pueden experimentar un inicio repentino del síndrome de abstinencia de opiáceos.

Analgésicos opiodes puros: al ser la buprenorfina un agonista parcial puede competir con los opioides agonistas completos disminuyendo los efectos analgésicos de éstos. En pacientes que han desarrollado una dependencia fisiológica a los agonistas opioides completos, la administración de buprenorfina puede provocar síntomas de abstinencia. La adminitración conjunta de buprenorfina y tramadol no ha demotrado interacciones ni efectos adversos.91

Halotano: el halotano disminuye el aclaramiento hepático. Dado que la eliminación hepática juega un papel relativamente importante (~ 70%) en el aclaramiento global de la buprenorfina, pueden ser necesarias dosis iniciales más bajas y la valoración cuidadosa de la dosificación cuando se utiliza junto con halotano.

Indicaciones

Generales 

Especificaciones

  • Las principales indicaciones de buprenorfina son:
    • Tratamiento del dolor moderado-severo oncológico, así como el dolor severo de cualquier etiología que no responda a analgésicos no opiodes.
    • Tratamiento del dolor agudo posoperatorio. Buprenorfina transdérmica no es recomendable para el tratamiento del dolor agudo.
    • Tratamiento de deshabituación de opiodes en programa terpeútico

TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO 

  • Bibliografía  de inteés  : Revisión (2018).Buprenorfina en dolor crónico..pdf
  • Debido a su perfil farmacológico, la buprenorfina es uno de los principales fármacos analgésicos usados para el tratamiento dolor moderado-severo oncológico, así como para el dolor de cualquier etiología que no responda a analgésicos no opiodes. Su carácter de agonista parcial hace de este fármaco una buena opción terapéutica para la deshabituación de opiodes. 
  • Según la OMS, la buprenorfina forma parte del arsenal terapéutico del tercer escalón para el tratamiento del dolor músculo-esquelético, dolor oncológico y dolor neuropático. La forma transdérmica (Feliben) puede ser considerada como primera opción con un patrón de liberación lenta y constante del analgésico.
  • En un amplia revisión de casos de Google Scholar y Pubmed Database se ha concluido que la buprenorfina transdérmica es mucho más eficaz para el tratamiento del dolor que las medidas analgésicas habituales, mostrando efectos adversos similares al resto de opiodes. 92
  • Comparación con otros opiodes :
    • Una revisión sistemática de 14 estudios mostró una menor tasa de náuseas y vómitos, así como menos discontinuidad en el tratamiento con buprenorfina transdérmica en comparación con fentanilo transdérmico. 93
    • Comparada con la morfina, la buprenorfina ha demostrado una mayor reducción de la intensidad del dolor y un menor índice de abandono por efectos adversos. 94
  • Indicaciones  específicas :

                           1.-Dolor crónico  neoplasico

  • En una Revisión Crochane que incluye 19 artículos sobre el tratamiento del dolor crónico oncológico en los cuales se compara la eficacia de la buprenorfina con otros fármacos analgesicos, se encontró que la buprenorfina fue superior en 11 estudios. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la disminución del dolor entre buprenorfina intramuscular y rectal. Sin embargo, la tasa de efectos adversos (mareo, náuseas, vómitos) fue significativamente mayor con la administración intramuscular. Buprenorfina sublingual se asoció con un inicio más rápido del alivio del dolor y similar duración del efecto analgésico y de eventos adversos en comparación con buprenorfina transdérmica. 95

 

                            2.-Dolor crónico no neoplásico  :   

  • Dolor lumbar96, 97, 98, 99, gonartrosis. 100,  dolor musculoesquelético crónico de intensidad moderada-severa.101 
  • Buprenorfina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor neuropático102 , 103

TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO

  • Buprenorfina es una buena elección y tiene una adecuada eficacia y seguridad en distintos modelos de dolor postoperatorio, en diferentes grupos etarios y en diversas formas de administración (intravenosa, intravenosa controlada por el paciente, epidural, intratecal, intramuscular, sublingual, oral, subcutánea, intraarticular). 104 No se recomienda buprenorfina transdérmica para el tratamiento del dolor agudo.

TRATAMIENTO EN RÉGIMEN DE DESHABITUACIÓN DE OPIODES

  • Buprenorfina fue aprobada en 2002 por la FDA para su uso en el tratamiento de la dependencia a opioides, siendo en la actualidad una de las principales estrategias terapeúticas para estos pacientes, con ciertas ventajas con respecto a la metadona.
  • Las dosis farmacológicas utilizadas para el tratamiento de la dependencia de opioides son más altas que las indicadas para el tratamiento del dolor crónico. El uso de metadona a dosis altas se ha asociado a depresión respiratoria potencialmente mortal y arritmias debido al alargamiento del QT corregido. Por el contrario, buprenorfina a dosis altas produce menos depresión respiratoria debido a su efecto techo y no prolonga el QT, demostrando así un mejor perfil de seguridad que la metadona.105 
  • De hecho, en un estudio se ha visto que el riesgo de muerte súbita es cuatro veces más frecuente en los pacientes que están a tratamiento de mantenimiento con metadona, en comparación con aquellos que reciben buprenorfina.106 
  • Buprenorfina disminuye el deseo de volver consumir y las tasas de reacaídas. 107 
  • La retirada paulatina de metadona intramuscular en pacientes con dependencia de opioides produce más síntomas de abstinencia en comparación con buprenorfina intramuscular.108

Contraindicaciones

Generales 

Especificaciones

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
  • Pacientes opioide-dependientes y en el tratamiento de abstinencia de narcóticos.
  • Afecciones en las que la función y el centro respiratorio están gravemente dañadas o puedan estarlo.
  • Pacientes que están recibiendo inhibidores de la MAO o que los hayan tomado en las dos últimas semanas.
  • Pacientes que padezcan miastenia grave.
  • Pacientes que padezcan delirium tremens.
  • Embarazo.
  • No se recomienda el uso de buprenorfina transdérmica en menores de edad y su administración sublingual, intramuscular e intravenosa está contraindicada en menores de 14 años.

Buprenorfina sublingual y parenteral

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
  • Niños menores de 14 años de edad.

Referencias bibliográficas del artículo

  1. Farmacología Humana , por Jesús Flórez , en las páginas 440 , año 2014
  2. Farmacología Humana , por Jesús Flórez , en las páginas 448 , año 2014
  3. Safety of buprenorphine transdermal system in the management of pain in older adults. , por Pergolizzi JV, Raffa RB3, Marcum Z, Colucci S, Ripa SR. en Postgrad Med. Vol. 129(1) , en las páginas 92-101 , año 2017
  4. Pharmacokinetics of transdermal buprenorphine patch in the elderly , por Al-Tawil N, Odar-Cederlöf I, Berggren AC, Johnson HE, Persson J. en Eur J Clin Pharmacol. Vol. 69(2) , en las páginas 143-9 , año 2013
  5. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. , por Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A, Filitz J, Langford R, Likar R, et al. en Pain Pract. Vol. 10(5) , en las páginas 428–50 , año 2010
  6. Perfil farmacológico de la buprenorfina , por J.A Micó en Revista Sociedad Española del Dolor , en las páginas 60-61 , año 2002
  7. Evaluation of the Pharmacokinetics of Single- and Multiple-dose Buprenorphine Buccal Film in Healthy Volunteers. , por Bai SA, Xiang Q, Finn A. en Clin Ther. Vol. 38(2) , en las páginas 358-69 , año 2016
  8. Pharmacokinetics of transdermal buprenorphine patch in the elderly. , por Al-Tawil N, Odar-Cederlöf I, Berggren AC, Johnson HE, Persson J. en Eur J Clin Pharmacol. Vol. 69(2) , en las páginas 143-9. , año 2013
  9. Buprenorfina transdérmica (Feliben®): Nueva opción terapéutica para pacientes con dolor moderado y severo. , por Tornero C., Herrera J., Molà O., Galván J. en Rev. Soc. Esp. Dolor Vol. 19(6) , en las páginas 301-309 , año 2012
  10. Dose-Dependent Flux of Buprenorphine Following Transdermal Administration in Healthy Subjects. , por Wang Y, Cipriano A, Munera C, Harris SC. en J Clin Pharmacol. Vol. 56(10) , en las páginas 1263-71 , año 2016
  11. Treatment of Chronic Pain With Various Buprenorphine Formulations: A Systematic Review of Clinical Studies. , por Aiyer R, Gulati A, Gungor S, Bhatia A, Mehta N. en Anesth Analg Vol. Aug;127(2) , en las páginas 529-538. , año . 2018
  12. Farmacología Humana , por Jesús Flórez en 6ª Edición , en las páginas 449 , año 2015
  13. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain. , por Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. en Annu Rev Neurosci. Vol. Jul 8;41 , en las páginas 453-473 , año 2018
  14. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. , por Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD. en Arch Gen Psychiatry. Vol. Apr;35(4) , en las páginas 501-16. , año 1978
  15. Buprenorphine: a treatment for opioid addiction in the privacy of a doctor’s office , en The National Alliance of Advocates for Buprenorphine Treatment.
  16. Treating chronic pain: an overview of clinical studies centered on the buprenorphine option. , por Davis MP, Pasternak G, Behm B. en Drugs. Vol. 78(12): , en las páginas 1211–28 , año 2018
  17. Drug binding poses relate structure with efficacy in the mu opioid receptor. , por Sutcliffe KJ, Henderson G, Kelly E, Sessions RB. en J Mol Biol. Vol. ;429(12) , en las páginas 1840–51. , año 2017
  18. BU08073 a buprenorphine analogue with partial agonist activity at μ-receptors in vitro but long-lasting opioid antagonist activity in vivo in mice. , por Khroyan TV, Wu J, Polgar WE, Cami-Kobeci G, Fotaki N, Husbands SM, Toll L. en Br J Pharmacol. Vol. Jan;172(2) , en las páginas 668-80. , año 2015
  19. Mediation of buprenorphine analgesia by a combination of traditional and truncated mu opioid receptor splice variants. , por Grinnell SG, Ansonoff M, Marrone GF, Lu Z, Narayan A, Xu J, Rossi G, Majumdar S, Pan YX, Bassoni DL, Pintar J, Pasternak GW. en Synapse. Vol. Oct;70(10) , en las páginas 395-407 , año 2016
  20. A Narrative Pharmacological Review of Buprenorphine: A Unique Opioid for the Treatment of Chronic Pain. , por Gudin J, Fudin J. en Pain Ther. Vol. Jun;9(1) , en las páginas 41-54 , año 2020
  21. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain. , por Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. en Annu Rev Neurosci. Vol. Jul 8;41 , en las páginas 453-473. , año 2018
  22. Basic opioid pharmacology: an update. , por Pathan H, Williams J. en Br J Pain. Vol. Feb;6(1) , en las páginas 11-6. , año 2012
  23. A Narrative Pharmacological Review of Buprenorphine: A Unique Opioid for the Treatment of Chronic Pain. , por Gudin J, Fudin J. en Pain Ther. Vol. Jun;9(1) , en las páginas 41-54. , año 2020
  24. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain , por Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. en . Annu Rev Neurosci. Vol. Jul 8;41 , en las páginas 453-473. , año 2018
  25. Drug Binding Poses Relate Structure with Efficacy in the μ Opioid Receptor. , por Sutcliffe KJ, Henderson G, Kelly E, Sessions RB. en J Mol Biol. Vol. Jun 16;429(12) , en las páginas 1840-1851 , año 2017
  26. The role of beta-arrestin2 in the severity of antinociceptive tolerance and physical dependence induced by different opioid pain therapeutics. , por Raehal KM, Bohn LM. en Neuropharmacology. Vol. Jan;60(1) , en las páginas 58-65. , año 2011
  27. Differentiation of opioid drug effects by hierarchical multi-site phosphorylation. , por Just S, Illing S, Trester-Zedlitz M, Lau EK, Kotowski SJ, Miess E, Mann A, Doll C, Trinidad JC, Burlingame AL, von Zastrow M, Schulz S. en Mol Pharmacol. Vol. Mar;83(3) , en las páginas 633-9. , año 2013
  28. muμ-opioid receptors: correlation of agonist efficacy for signalling with ability to activate internalization. , por McPherson J, Rivero G, Baptist M, Llorente J, Al-Sabah S, Krasel C, Dewey WL, Bailey CP, Rosethorne EM, Charlton SJ, Henderson G, Kelly E. en Mol Pharmacol. Vol. Oct;78(4) , en las páginas 756-66. , año 2010
  29. μmu-opioid receptors: correlation of agonist efficacy for signalling with ability to activate internalization. , por McPherson J, Rivero G, Baptist M, Llorente J, Al-Sabah S, Krasel C, Dewey WL, Bailey CP, Rosethorne EM, Charlton SJ, Henderson G, Kelly E. en Mol Pharmacol Vol. Oct;78(4) , en las páginas 756-66. , año 2010
  30. Morphine induces terminal micro-opioid receptor desensitization by sustained phosphorylation of serine-375. , por Schulz S, Mayer D, Pfeiffer M, Stumm R, Koch T, Höllt V. en EMBO J. Vol. Aug 18;23(16) , en las páginas 3282-9. , año 2004
  31. Differentiation of opioid drug effects by hierarchical multi-site phosphorylation. , por Just S, Illing S, Trester-Zedlitz M, Lau EK, Kotowski SJ, Miess E, Mann A, Doll C, Trinidad JC, Burlingame AL, von Zastrow M, Schulz S. en . Mol Pharmacol. Vol. 83(3) , en las páginas 633–9. , año 2013
  32. A Narrative Pharmacological Review of Buprenorphine: A Unique Opioid for the Treatment of Chronic Pain. , por Gudin J, Fudin J. en Pain Ther. Vol. Jun;9(1) , en las páginas 41-54 , año 2020
  33. Muμ-opioid receptors: correlation of agonist efficacy for signalling with ability to activate internalization. , por McPherson J, Rivero G, Baptist M, Llorente J, Al-Sabah S, Krasel C, Dewey WL, Bailey CP, Rosethorne EM, Charlton SJ, Henderson G, Kelly E. en Mol Pharmacol. Vol. Oct;78(4) , en las páginas 756-66 , año 2010
  34. Morphine induces terminal micro-opioid receptor desensitization by sustained phosphorylation of serine-375. , por Schulz S, Mayer D, Pfeiffer M, Stumm R, Koch T, Höllt V. en EMBO J. Vol. Aug 18;23(16) , en las páginas 3282-9. , año 2004
  35. Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. , por Dahan A, Yassen A, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, Danhof M. en Br J Anaesth. Vol. May;96(5 , en las páginas :627-32 , año 2006
  36. Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. , por Dahan A, Yassen A, Bijl H, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, Danhof M. en Br J Anaesth Vol. Jun;94(6): , en las páginas 825-34 , año . 2005
  37. Endogenous and exogenous opioids in pain. , por Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. en Annu Rev Neurosci. Vol. 41 , en las páginas 453–73. , año 2018
  38. Differentiation of opioid drug effects by hierarchical multi-site phosphorylation. , por Just S, Illing S, Trester-Zedlitz M, Lau EK, Kotowski SJ, Miess E, Mann A, Doll C, Trinidad JC, Burlingame AL, von Zastrow M, Schulz S. en Mol Pharmacol. Vol. Mar;83(3): , en las páginas 633-9 , año 2013
  39. Making sense of pharmacology: inverse agonism and functional selectivity. , por Berg KA, Clarke WP. en Int J Neuropsychopharmacol. Vol. 21(10) , en las páginas 962–77 , año 2018;
  40. Partial versus full agonists for opioid-mediated analgesia--focus on fentanyl and buprenorphine. , por Zuurmond WW, Meert TF, Noorduin H. en Acta Anaesthesiol Belg. Vol. 53(3) , en las páginas 193-201 , año 2002
  41. Buprenorphine - an attractive opioid with underutilized potential in treatment of chronic pain. , por Khanna IK, Pillarisetti S. en J Pain Res. Vol. Dec 4;8 , en las páginas 859-70 , año 2015
  42. Drug Binding Poses Relate Structure with Efficacy in the muμopioid Receptor. , por Sutcliffe KJ, Henderson G, Kelly E, Sessions RB. en J Mol Biol. Vol. Jun 16;429(12) , en las páginas 1840-1851 , año 2017
  43. Loss of morphine-induced analgesia, reward effect and withdrawal symptoms in mice lacking the mu-opioid-receptor gene. , por Matthes HW, Maldonado R, Simonin F, Valverde O, Slowe S, Kitchen I, Befort K, Dierich A, Le Meur M, Dollé P, Tzavara E, Hanoune J, Roques BP, Kieffer BL. en Nature. Vol. Oct 31;383(6603) , en las páginas 819-23 , año 1996
  44. Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the antinociceptive effect of buprenorphine in healthy volunteers. , por Yassen A, Olofsen E, Romberg R, Sarton E, Danhof M, Dahan A. en Anesthesiology. Vol. Jun;104(6) , en las páginas 1232-42. , año 2006
  45. Medication for Opioid Use Disorder After Nonfatal Opioid Overdose and Association With Mortality: A Cohort Study. , por Larochelle MR, Bernson D, Land T, Stopka TJ, Wang N, Xuan Z, Bagley SM, Liebschutz JM, Walley AY. en Ann Intern Med. Vol. Aug 7;169(3) , en las páginas 137-145 , año 2018
  46. Treating Chronic Pain: An Overview of Clinical Studies Centered on the Buprenorphine Option. , por Davis MP, Pasternak G, Behm B. en Drugs. Vol. Aug;78(12) , en las páginas 1211-1228. , año 2018
  47. Interaction of fentanyl and buprenorphine in an experimental model of pain and central sensitization in human volunteers. , por Tröster A, Ihmsen H, Singler B, Filitz J, Koppert W. en Clin J Pain. Vol. Oct;28(8) , en las páginas 705-11 , año 2012
  48. Clinical actions of fentanyl and buprenorphine. The significance of receptor binding. , por Boas RA, Villiger JW. en Br J Anaesth. Vol. Feb;57(2) , en las páginas 192-6. , año 1985
  49. The role of spinal opioid receptors in antinociceptive effects produced by intrathecal administration of hydromorphone and buprenorphine in the rat. , por Tejwani GA, Rattan AK. en Anesth Analg. Vol. Jun;94(6): , en las páginas 1542-6, , año 2002
  50. dentification of an additional supraspinal component to the analgesic mechanism of action of buprenorphine. , por Ding Z, Raffa RB. I en Br J Pharmacol. Vol. Jul;157(5) , en las páginas 831-43. , año 2009
  51. Pronociceptive and Antinociceptive Effects of Buprenorphine in the Spinal Cord Dorsal Horn Cover a Dose Range of Four Orders of Magnitude. , por Gerhold KJ, Drdla-Schutting R, Honsek SD, Forsthuber L, Sandkühler J. en J Neurosci. Vol. Jul 1;35(26) , en las páginas :9580-94 , año 2015
  52. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. , por Jasinski DR, Pevnick JS, Griffith JD. en Arch Gen Psychiatry. Vol. Apr;35(4) , en las páginas 501-16. , año 1978
  53. Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer and noncancer pain: results of a retrospective cohort study. , por Sittl R, Likar R, Nautrup BP. en Clin Ther. Vol. Feb;27(2) , en las páginas 225-37. , año 2005
  54. Buprenorphine. , por Foster B, Twycross R, Mihalyo M, Wilcock A. en J Pain Symptom Manage. Vol. May;45(5) , en las páginas 939-49. , año 2013
  55. The clinical analgesic efficacy of buprenorphine. , por Raffa RB, Haidery M, Huang HM, Kalladeen K, Lockstein DE, Ono H, Shope MJ, Sowunmi OA, Tran JK, Pergolizzi JV Jr. en J Clin Pharm Ther. Vol. Dec;39(6) , en las páginas 577-83 , año 2014
  56. Buprenorphine - The ideal drug for most clinical indications for an opioid? , por Harald B. en Scand J Pain. Vol. Jul 1;4(3) , en las páginas 146-147 , año 2013
  57. Butler S. Buprenorphine-Clinically useful but often misunderstood. , en Scand J Pain. Vol. Jul 1;4(3) , en las páginas 148-152 , año 2013
  58. Recommending buprenorphine for pain management. , por Ehrlich AT, Darcq E. en Pain Manag. Vol. Jan 1;9(1) , en las páginas 13-16. , año 2019
  59. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. , por Kress HG. en Eur J Pain. Vol. Mar;13(3) , en las páginas 219-30 , año 2009
  60. Mechanism-based pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the antinociceptive effect of buprenorphine in healthy volunteers. , por Yassen A, Olofsen E, Romberg R, Sarton E, Danhof M, Dahan A. en Anesthesiology. Vol. Jun;104(6) , en las páginas 1232-42. , año 2006
  61. Agonist and antagonist properties of buprenorphine, a new antinociceptive agent. , por Cowan A, Lewis JW, Macfarlane IR. en Br J Pharmacol. Vol. Aug;60(4) , en las páginas 537-45 , año 1977
  62. Buprenorphine induces ceiling in respiratory depression but not in analgesia. , por Dahan A, Yassen A, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, et al. en Br J Anaesth. Vol. 96(5) , en las páginas 627–3 , año 2006
  63. Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. , por Dahan A, Yassen A, Bijl H, Romberg R, Sarton E, Teppema L, Olofsen E, Danhof M. en Br J Anaesth. Vol. Jun;94(6) , en las páginas 825-34. , año 2005
  64. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. , por Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A, Filitz J, Langford R, Likar R, Mercadante S, Morlion B, Raffa RB, Sabatowski R, Sacerdote P, Torres LM, Weinbroum AA. en Pain Pract. Vol. Sep-Oct;10(5) , en las páginas 428-50 , año 2010
  65. Acute administration of buprenorphine in humans: partial agonist and blockade effects. , por Walsh SL, Preston KL, Bigelow GE, Stitzer ML. en J Pharmacol Exp Ther. Vol. Jul;274(1) , en las páginas 361-72. , año 1995
  66. The clinical analgesic efficacy of buprenorphine. , por Raffa RB, Haidery M, Huang HM, Kalladeen K, Lockstein DE, Ono H, Shope MJ, Sowunmi OA, Tran JK, Pergolizzi JV Jr. en J Clin Pharm Ther. Vol. Dec;39(6) , en las páginas 577-83. , año 2014
  67. Efficacy of opioids versus placebo in chronic pain: a systematic review and meta-analysis of enriched enrollment randomized withdrawal trials. , por Meske DS, Lawal OD, Elder H, Langberg V, Paillard F, Katz N. en J Pain Res. Vol. May 3;11 , en las páginas 923-934 , año 2018
  68. Efficacy and safety of buprenorphine transdermal system (BTDS) for chronic moderate to severe low back pain: a randomized, double-blind study. , por Steiner D, Munera C, Hale M, Ripa S, Landau C. en J Pain. Vol. 12(11) , en las páginas 1163–7 , año 2011
  69. Efficacy and tolerability of buccal buprenorphine in opioid-naive patients with moderate to severe chronic low back pain. , por Rauck RL, Potts J, Xiang Q, Tzanis E, Finn A. en Postgrad Med Vol. Jan;128(1) , en las páginas 1-11 , año . 2016
  70. Buprenorphine - an attractive opioid with underutilized potential in treatment of chronic pain. , por Khanna IK, Pillarisetti S. en J Pain Res. Vol. Dec 4;8 , en las páginas 859-70. , año 2015
  71. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. , por Kress HG. en Eur J Pain. Vol. Mar;13(3) , en las páginas 219-30 , año 2009
  72. Mediation of buprenorphine analgesia by a combination of traditional and truncated mu opioid receptor splice variants. , por Grinnell SG, Ansonoff M, Marrone GF, Lu Z, Narayan A, Xu J, Rossi G, Majumdar S, Pan YX, Bassoni DL, Pintar J, Pasternak GW. en Synapse. Vol. Oct;70(10) , en las páginas 395-407. , año 2016
  73. The effectiveness of different singly administered high doses of buprenorphine in reducing suicidal ideation in acutely depressed people with co-morbid opiate dependence: a randomized, double-blind, clinical trial. , por Ahmadi J, Jahromi MS, Ehsaei Z. en Trials. Vol. Aug 29;19(1): , en las páginas 462. , año 2018
  74. Opiate drugs and delta-receptor-mediated myocardial pro- tection. , por Benedict PE, Benedict MB, Su TP, Bolling SF. en Circulation Vol. 100(19 Suppl) , en las páginas II357–60. , año . 1999;
  75. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by mu-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. , por Lutfy K, Eitan S, Bryant CD, Yang YC, Saliminejad N, Walwyn W, Kieffer BL, Takeshima H, Carroll FI, Maidment NT, Evans CJ. en J Neurosci. Vol. Nov 12;23(32) , en las páginas 10331-7. , año 2003
  76. An open-label study of a functional opioid kappa antagonist in the treatment of opioid dependence. , por Rothman RB, Gorelick DA, Heishman SJ, Eichmiller PR, Hill BH, Norbeck J, Liberto JG. en J Subst Abuse Treat. Vol. Apr;18(3) , en las páginas 277-81 , año 2000
  77. Recommendations for buprenorphine and methadone therapy in opioid use disorder: a European consensus. , por Dematteis M. Auriacombe M. D'Agnone O. et al. en Expert Opin Pharmacother. Vol. 18(18) , en las páginas 1987-1999 , año 2017
  78. Deaths attributable to methadone vs buprenorphine in France. , por Auriacombe M, Franques P, Tignol J. en JAMA Vol. 285:45 , año 2001
  79. Buprenorphine for pain management physicians: A dilemma or a therapeutic alternative? , por David P. Myers, MD, FASAM, Michael Augustyniak, MD, Joseph Molea, MD, FASAM. en Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management. Vol. 9 , en las páginas 216-220 , año 2005
  80. A randomized controlled trial of buprenorphine in the management of short-term ambulatory heroin withdrawal. , por Lintzeris N, Bell J, Bammer G, et al. en Addiction Vol. 97 , en las páginas 1395-1404 , año 2002
  81. A placebo controlled clinical trial of buprenorphine as a treatment for opioid dependence. , por Johnson RE, Eissenberg T, Stitzer ML, et al. en Drug Alcohol Depend. Vol. 40 , en las páginas 17-25 , año 1995
  82. Buprenorphine maintenance treatment of opiate dependence: a multicenter, randomized clinical trial. , por Ling W, Charuvastra C, Collins JF, et al. en Addiction Vol. 93 , en las páginas 475-486 , año 1998
  83. Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of buprenorphine and naloxone. , por Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, et al. en N Engl J Med. Vol. 349 , en las páginas 949-958 , año 2003
  84. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a buprenorphine subcutaneous depot formulation (CAM2038) for once-weekly dosing in patients with opioid use disorder. , por Haasen C, Linden M, Tiberg F. en J Subst Abuse Treat. Vol. 78 , en las páginas 22-29 , año 2017
  85. Pharmacokinetic Evaluation of Once-Weekly and Once-Monthly Buprenorphine Subcutaneous Injection Depots (CAM2038) Versus Intravenous and Sublingual Buprenorphine in Healthy Volunteers Under Naltrexone Blockade: An Open-Label Phase 1 Study. , por Albayaty M, Linden M, Olsson H, Johnsson M, Strandgården K, Tiberg F. en Adv Ther. Vol. 34(2) , en las páginas 560-575 , año 2017
  86. Buprenorfina transdermica (FelibenR). Nueva opcion terapeutica para pacientes con dolor moderado y severo. , por Tornero, J. Herrera, O. Mola y J. Galvan en Revista Sociedad Española Dolor Vol. 19(6) , en las páginas 301-309 , año 2012
  87. Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step III Opioids Buprenorphine, Fentanyl, HydromorphoneMethad , por Pergolizzi, J. et al. en World Society of Pain. Pain Pract. Vol. 8(4) , en las páginas 287-313. , año 2008
  88. Twelve reasons for considering buprenorphine as a frontline analgesic in the management of pain. , por Davis M. P. en J. Support. Oncol. Vol. 10(6) , en las páginas 209-19 , año 2012
  89. Twelve reasons for considering buprenorphine as a frontline analgesic in the management of pain. , por Davis M. P. en J. Support. Oncol. Vol. 10(6) , en las páginas 209-19 , año 2012
  90. Chronic fentanyl or buprenorphine infusion in the mouse: similar analgesic profile but different effects on immune responses. , por Martucci C, Panerai AE, Sacerdote P. en Pain. Vol. 110 , en las páginas 385-92 , año 2004
  91. Buprenorfina y tramadol. , por Barutell, C. en Rev. Soc. Esp. Dolor Vol. 11: Supl. V , en las páginas 31-40 , año 2004
  92. Buprenorphine: revisiting the efficacy of transdermal delivery system. , por Kitzmiller JP, Barnett CJ, Steiner NS, Stoicea N, Kamar N, Luzum JA, Mikulik E, Bergese SD. en Ther Deliv. Vol. 6(4) , en las páginas 419-22. , año 2015
  93. Systematic review of efficacy and safety of buprenorphine versus fentanyl or morphine in patients with chronic moderate to severe pain. , por Wolff. en Current Medical Research & Opinion Vol. 28:(5) , en las páginas 1-13 , año 2012
  94. Systematic review of efficacy and safety of buprenorphine versus fentanyl or morphine in patients with chronic moderate to severe pain. , por Wolff. en Current Medical Research & Opinion Vol. 28:(5) , en las páginas 1-13 , año 2012
  95. Buprenorphine for treating cancer pain , por Schmidt-Hansen M, Bromham N, Taubert M, Arnold S, Hilgart JS. en Cochrane Database Syst Rev. Vol. 31;(3) , año 2015
  96. Efficacy and safety of buprenorphine transdermal system (BTDS) for chronic moderate to severe low back pain: a randomized, double-blind study. , por Steiner D, Munera C, Hale M, Ripa S, Landau C. en J Pain. Vol. Nov;12(11) , en las páginas 1163-73 , año 2011
  97. Efficacy and tolerability of buccal buprenorphine in opioid-naive patients with moderate to severe chronic low back pain. , por Rauck RL, Potts J, Xiang Q, Tzanis E, Finn A. en Postgrad Med. Vol. Jan;128(1) , en las páginas 1-11 , año 2016
  98. Buprenorphine transdermal system improves sleep quality and reduces sleep disturbance in patients with moderate-to-severe chronic low Back pain : results from two randomized controlled trials. , por Yarlas A, Miller K, Wen W, Lynch SY, Ripa SR, Pergolizzi J V, et al. en Pain Pract. Vol. Trial I , en las páginas 541 , año 2015
  99. Efficacy and tolerability of buccal buprenorphine in opioid-naive patients with moderate to severe chronic low back pain. , por Rauck RL, Potts J, Xiang Q, Tzanis E, Finn A. en Postgrad Med Taylor & Francis. Vol. 128(1) , en las páginas 1-11 , año 2016
  100. A Novel Application of Buprenorphine Transdermal Patch to Relieve Pain in the Knee Joint of Knee Osteoarthritis Patients: A Retrospective Case-Control Study. , por Gil HY. , Park S. , Kim NE.et al. en J Clin Med. Vol. 10;8(7). , año 2019
  101. Effectiveness and tolerability of transdermal buprenorphine patches: a multicenter, prospective, open-label study in Asian patients with moderate to severe chronic musculoskeletal pain. , por Yoon DH, Bin S-I, Chan SK-C, Chung CK, In Y, Kim H, et al. en BMC Musculoskelet Disord. Vol. 18(1) , en las páginas 337 , año 2017
  102. Buprenorfina transdérmica en el tratamiento del dolor neuropático. , por M.J. Rodríguez López. en Rev. Soc. Esp. Dolor Vol. 11: Supl.V. , en las páginas 11-21 , año 2004
  103. Transdermal buprenorphine relieves neuropathic pain: a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial in diabetic peripheral neuropathic pain. , por Simpson RW, Wlodarczyk JH. en Diabetes Care. Vol. 39(9) , en las páginas 1493–500. , año 2016
  104. ¿Es la Buprenorfina una buena opción en el manejo de dolor postoperatorio? , por J. V. Pergolizzi Jr.1 , R. Taylor Jr.2 , R. Plancarte3 , D. Bashkansky y E. Muniz4 en Rev Soc Esp Dolor Vol. 19(6) , en las páginas 281-292 , año 2012
  105. To Stop or Not, That Is the Question Acute Pain Management for the Patient on Chronic Buprenorphine. , por T. Anthony Anderson et al. en Anesthesiology Vol. 126 , en las páginas 1180-6 , año 2017
  106. Twelve reasons for considering buprenorphine as a frontline analgesic in the management of pain. , por Davis MP. en J Support Oncol. Vol. 10(6) , en las páginas 209–19 , año 2012
  107. Buprenorphine/Naloxone Collaborative Study Group: Officebased treatment of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of buprenorphine and naloxone. , por Fudala PJ et al. en N Engl J Med. Vol. 349 , en las páginas 949–58 , año 2003
  108. A double blind, within subject comparison of spontaneous opioid withdrawal from buprenorphine versus morphine. , por Tompkins DA, Smith MT, Mintzer MZ, Campbell CM, Strain EC. en J Pharmacol Exp Ther. Vol. 348: , en las páginas 217-26 , año 2014

Última actualización el 30/12/2023

Imprimir

Comentarios

No hay comentarios

Añadir comentario