Cangrelor

Última actualización el 07/06/2020

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Introducción

El cangrelor  es  un antiagregante plaquetario  perteneciente al grupo de los antagonistas del receptor P2Y12  que  se  administra por vía intravenosa . Más específicamente  es un fármaco  análogo de adenosin trifosfato (ATP) , que inhibe completamente  de forma reversible el receptor P2Y12 en cuestión de segundos tras la administración del bolo i.v., mantiene niveles estables de inhibición de la agregación, tiene una vida media de minutos, se metaboliza en plasma sin eliminación renal o hepática y la función plaquetaria se recupera totalmente en 60 min. 

 

 

Generalidades

  • El cangrelor  es  un antiagregante plaquetario  perteneciente al grupo de los antagonistas del receptor P2Y12 . Más específicamente  es un análogo del ATP de administración intravenosa, que inhibe de manera directa y reversible, sin necesidad de biotransformación, el receptor plaquetario P2Y12 12
  • El  cangrelor actúa de forma similar a  ticagrelor (bloqueo reversible del receptor P2Y12 de forma directa sin necesidad de conversión metabólica), pero solo se dispone de un preparado de administración intravenosa. Su efecto antiagregante es rápido (< 15 min), potente (inhibición > 90%) y desaparece rápidamente, puesto que tiene una semivida muy breve (2-5 min) a causa de una rápida desactivación por enzimas plasmáticas. La función plaquetaria se normaliza a los 20 min después de suspender la perfusión.

Nombre comercial y forma farmacéutica

  • Nombre comercial:  Kengreal® , Kengrexal®
  • Forma farmacéutica :  ampollas de 50 mg, en forma de polvo liofilizado para ser diluidas en agua estéril.

Características químicas

  • Fármaco  análogo de adenosin trifosfato (ATP) 

Farmacocinética

Administración vía intravenosa
  • Tras ser administrada en su forma activa a través de infusión venosa no sufre ninguna biotransformación, como sucede con las tienopiridinas (ticloplidina,clopidogrel y prasugrel), lo que evita, de esta manera, la absorción intestinal y logra un efecto más directo y casi inmediato (aproximadamente dos minutos) sobre la actividad plaquetaria . Una vez en la circulación sanguínea el cangrelor se une de forma selectiva, pero reversible, al receptor purinérgico P2Y12, localizado en la membrana de las plaquetas, para impedir que la activación y agregación plaquetaria inducida por la unión del ADP a este receptor se lleve a cabo durante el tiempo que dura la acción de la droga (tres a seis minutos) . En el plasma el cangrelor es metabolizado por desfosforilización a su metabolito nucleósido (ARC-69712XX), el cual es inactivo, y luego es eliminado por heces y orina 34

Figura 1 . Vía metabólica del cangrelor ( sacado  de 5 ). 

La biodisponibilidad de cangrelor es completa e inmediata tras su administración por vía intravenosa. Tras la administración de un bolo de 30 microgramos/kg seguido de una perfusión de 4 microgramos/kg/min, se observa inhibición plaquetaria en el plazo de dos minutos.
Este medicamento, al igual que el  ticagrelor, no requiere conversión hepática para ejercer su acción inhibitoria 6
Este fármaco  es rápidamente distribuido y metabolizado a su nucleósido inactivo en el plasma.
La vida media de eliminación del cangrelor es de unos tres a seis minutos independientemente de la dosis, con una eliminación del 58% por la orina y el 35% por las heces presumiblemente después de la excreción biliar [150-152]. 

 

 

Mecanismo de acción

Bloquea  de forma reversible el receptor P2Y12 

  • El cangrelor es un antagonista directo de los receptores plaquetarios P2Y12 que bloquea la activación y la agregación plaquetarias inducidas por adenosina difosfato (ADP) in vitro y ex vivo
  • Se une de forma selectiva, pero reversible, al receptor purinérgico P2Y12, localizado en la membrana de las plaquetas, para impedir que la activación y agregación plaquetaria inducida por la unión del ADP a este receptor se lleve a cabo durante el tiempo que dura la acción de la droga (tres a seis minutos)

Figura 1 . Mecanismo de acción del cangrelor  (modificado  de 7 ) 

Acciones farmacológicas

Otros efectos clínicos

Efecto antiagregante plaquetario 

  • El cangrelor tiene un inicio rápido y una vida media corta.  Tras un bolo intravenoso de 30 µg/kg, seguido de una infusión intravenosa de 4 µg/kg/min (por al menos dos horas), se produce la inhibición directa y dependiente de la dosis de la agregación plaquetaria desde los dos minutos, con un estado de inhibición estable entre los tres y cinco minutos 34 ,8[
  • El efecto farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) de cangrelor se mantiene de forma constante durante toda la perfusión, y la función plaquetaria vuelve a valores normales en el plazo de una hora tras finalizar la misma 
  • Después de suspender la infusión, el efecto antiagregante disminuye rápidamente y la función plaquetaria vuelve a la normalidad en una hora12

Posología y administración

 

Administración vía oral 
  • Adultos:  La dosis recomendada de cangrelor para los pacientes que se someten a ICP es un bolo intravenoso de 30 microgramos/kg seguido inmediatamente de una perfusión intravenosa de 4 microgramos/kg/min.

Se  administra  junto con  el  ácido acetilsalicílico (AAS) ácido acetilsalicílico (AAS), 

Cangrelor se presenta en forma de polvo para concentrado para solución inyectable y para perfusión, y se administra por vía intravenosa tras la reconstitución y dilución  .  Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 10 mg de cangrelor. Tras la dilución, 1 ml de solución contiene 200 microgramos de cangrelor. 

El bolo y la perfusión se deben iniciar antes del procedimiento y debe continuar durante al menos dos horas o durante el tiempo que dure el procedimiento, lo que sea más largo. A juicio del médico, la perfusión puede continuar durante un tiempo total de 4 horas.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve, ni en pacientes mayores de 75 años. 

 

 

Efectos adversos

  • El cangrelor incrementa el riesgo de sangrado respecto al  clopidogrel  9  . En  el ensayo CHAMPION PHOENIX, la tasa de interrupción del medicamento debido a episodios hemorrágicos fue del 0,3% para el cangrelor y del 0,1% para el clopidogrel 10. Por su parte, la tasa de suspensión del tratamiento debido a eventos adversos no hemorrágicos con el cangrelor es baja y similar a la del clopidogrel (0,5% frente al 0,4%) 11.
  • Similar a como se presenta con el ticagrelor, aunque en menor proporción, el cangrelor puede producir disnea en el 1,0% al 1,4% de los pacientes y en mayor proporción que el clopidogrel (0,3% al 0,5%) 121311.
  • Otros efectos emergentes durante al tratamiento con cangrelor incluyen la agitación, la diarrea y el dolor de pecho 11.
  • Además, el cangrelor puede producir reacciones de hipersensibilidad, como reacciones anafilácticas, shock anafiláctico, broncoespasmo, angioedema y estridor con mayor frecuencia que en el control, al igual que empeoramiento de la función renal en los pacientes con insuficiencia renal grave (3,2%) 10.

Interacciones

1.-  Con  antagonistas del receptor P2Y12  (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

  • Cuando se administra clopidogrel durante la perfusión de cangrelor, no se consigue el efecto inhibidor esperado de clopidogrel en las plaquetas. La administración de 600 mg de clopidogrel inmediatamente después de finalizar la perfusión de cangrelor produce el efecto farmacodinámico completo esperado. No se observó ninguna afectación clínicamente relevante en la inhibición de P2Y12 en los estudios de fase III cuando se administraron 600 mg de clopidogrel inmediatamente después de interrumpir la perfusión de cangrelor.
  • Se ha realizado un estudio de interacción farmacodinámica con cangrelor y prasugrel, que demostró que cangrelor y prasugrel se pueden administrar de forma concomitante. Los pacientes pueden pasar de cangrelor a prasugrel cuando prasugrel se administre inmediatamente después de interrumpir la perfusión de cangrelor o hasta una hora antes, aunque de forma óptima 30 minutos antes de finalizar la perfusión de cangrelor a fin de limitar la recuperación de la reactividad plaquetaria.
  • Se ha realizado asimismo un estudio de interacción farmacodinámica con cangrelor y ticagrelor. No se observó ninguna interacción con cangrelor. Los pacientes pueden pasar de cangrelor a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario.

 

 

2.-Con  Ácido acetilsalicílico (AAS) , heparina, nitroglicerina

  • No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica con cangrelor en un estudio de interacción con aspirina, heparina o nitroglicerina.

 

3.-Bivalirudina, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux e inhibidores de GP IIb/IIIa

  • En los estudios clínicos se ha administrado cangrelor de forma conjunta con bivalirudina, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux e inhibidores de GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibán) sin ningún efecto aparente en la farmacocinética o farmacodinámica de cangrelor.

4.-Citocromo P450 (CYP)

  • El metabolismo de cangrelor no depende de CYP y las concentraciones terapéuticas de cangrelor o de sus metabolitos principales no inhiben las isoenzimas CYP.

 

 

Indicaciones

Como antiagregante plaquetario  :

La indicación  de uso  del cangrelor  se ha restringido a una segunda línea en aquellos pacientes que no han recibido un inhibidor oral de P2Y12 antes de la ICP y en los que el tratamiento oral con inhibidores P2Y12 no es posible o deseable
  • En el ensayo clínico fase III CHAMPION PHOENIX (Clinical Trial Comparing Cangrelor to Clopidogrel Standard of Care Therapy in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Intervention; NCT01156571) realizado en más de 11.000 pacientes con angina estable, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST, sometidos a intervención coronaria percutánea, se encontró que la administración al momento del procedimiento de cangrelor intravenoso es superior al clopidogrel oral para reducir el riesgo combinado de muerte, infarto de miocardio, repetición de la revascularización coronaria y trombosis de los estents 15. En contraposición, el cangrelor aumenta ligeramente la posibilidad de presentar sangrado en comparación con el clopidogrell (5,2% frente al 3,1% en las intervenciones femorales y 1,5% frente al 0,7% en las radiales) 16
  • Desafortunadamente, dos grandes ensayos clínicos de fase III paralelos realizados en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, el CHAMPION PCI (NCT00305162; n= 8.877) y el CHAMPION PLATFORM (NCT00385138; n=5.362), no demostraron una mayor eficacia del cangrelor frente al clopidogrel12 o el placebo 13 para reducir los eventos isquémicos periprocesales, pero sí incremento de sangrado, por lo que fueron terminados antes de tiempo, aunque es importante resaltar que estos se completaron antes del diseño y conducción del ensayo CHAMPION PHOENIX 17, 18. A pesar de esta presunta falta de impacto clínico, la posibilidad de que sea administrado vía parenteral y su efecto antiagregante reversible lo hace un candidato atractivo y fiable para ser utilizado en pacientes de riesgo

 

Contraindicaciones

  • Generalidades :    Ver  CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES
  • Especificaciones  :
    • Cangrelor está contraindicado en pacientes con sangrado activo o aumento del riesgo de sangrado, debido a la alteración de la hemostasia y/o a trastornos de la coagulación irreversibles o debido a una cirugía o a un traumatismo mayor reciente o a una hipertensión grave no controlada. Tampoco puede administrarse en pacientes con antecedentes de ictus o de ataque isquémico transitorio (AIT), y se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades asociadas a un aumento del riesgo de sangrado. Cangrelor se debe utilizar con precaución en pacientes que toman medicamentos que pueden aumentar el riesgo de sangrado

Referencias bibliográficas del artículo

  1. Cangrelor: a review on its mechanism of action and clinical development , por Ferreiro JL, Ueno M, Angiolillo DJ. en . Expert Rev Cardiovasc Ther. Vol. 7(10) , en las páginas 1195‐1201 , año 2009
  2. Highlights of prescribing information: Kengreal™ (cangrelor) for injection, for intravenous use. 2015. , por U.S. Food & Drug Administration.
  3. Highlights of prescribing information: Kengreal™ (cangrelor) for injection, for intravenous use. 2015. , por U.S. Food & Drug Administration.
  4. Cangrelor: A Review in Percutaneous Coronary Intervention. , por Keating GM. en Drugs. Vol. 75(12) , en las páginas 1425‐1434. , año 2015
  5. Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. Parte 1 de 2: escenario de acción, farmacología, aplicación clínica y limitaciones de su uso , por Germán Campuzano-Maya en Medicina & Laboratorio Vol. 23, Números 1-2 , en las páginas 1-44 , año 2017
  6. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a bolus and infusion of cangrelor: a direct, parenteral P2Y12 receptor antagonist. , por Akers WS, Oh JJ, Oestreich JH, Ferraris S, Wethington M, Steinhubl SR. en J Clin Pharmacol. Vol. 50(1) , en las páginas 27‐35. , año 2010;
  7. Mecanismos de acción de los diferentes agentes antiplaquetarios , por Lina Badimona , Gemma Vilahura en Revista Española de Cardiología Vol. 13 , en las páginas 8-15 , año 2013
  8. Cangrelor for the treatment of arterial thrombosis: pharmacokinetics/pharmacodynamics and clinical data. , por Tamborini Permunian E, Riva N, Guasti L, Squizzato A. en Expert Opin Drug Metab Toxicol Vol. 11 , en las páginas 625-637 , año 2015;
  9. The effect of cangrelor and access site on ischaemic and bleeding events: insights from CHAMPION PHOENIX. , por Gutierrez JA, Harrington RA, Blankenship JC, Stone GW, Steg PG, Gibson CM, et al. en Eur Heart J Vol. 37 , en las páginas 1122-1130 , año 2016
  10. Highlights of prescribing information: Kengreal™ (cangrelor) for injection, for intravenous use. 2015 , por U.S. Food & Drug Administration.
  11. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. , por Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, Gibson CM, Steg PG, Hamm CW, et al. en N Engl J Med Vol. 368 , en las páginas 1303-1313. , año 2013
  12. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. , por Harrington RA, Stone GW, McNulty S, et al. en N Engl J Med. Vol. 361(24) , en las páginas 2318‐2329. , año 2009;
  13. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. , por Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, et al. en N Engl J Med. Vol. 361(24) , en las páginas 2330‐2341 , año 2009;
  14. Highlights of prescribing information: Kengreal™ (cangrelor) for injection, for intravenous use. 2015. 152. Keating GM. Cangrelor , por U.S. Food & Drug Administration.
  15. Impact of intraprocedural stent thrombosis during percutaneous coronary intervention: insights from the CHAMPION PHOENIX Trial (Clinical Trial Comparing Cangrelor to Clopidogrel Standard of Care Therapy in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Interv , por Généreux P, Stone GW, Harrington RA, et al. en J Am Coll Cardiol. Vol. 63(7) , en las páginas 619‐629. , año 2014
  16. The effect of cangrelor and access site on ischaemic and bleeding events: insights from CHAMPION PHOENIX. , por Gutierrez JA, Harrington RA, Blankenship JC, Stone GW, Steg PG, Gibson CM, et al. en Eur Heart J Vol. 37 , en las páginas 1122-1130 , año 2016
  17. New frontiers in the management of acute coronary syndromes: cangrelor and elinogrel. , por Bonadei I, Sciatti E, Vizzardi E, D’Aloia A, Raddino R, Metra M. en Recent Pat Cardiovasc Drug Discov Vol. 9 , en las páginas 22-27 , año 2014
  18. Highlights of prescribing information: Kengreal™ (cangrelor) for injection, for intravenous use. 2015 , por U.S. Food & Drug Administration.

Última actualización el 07/06/2020

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