Epoprostenol

Última actualización el 04/06/2020

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Introducción

El epoprostenol es un antiagregante plaquetario   y  vasodilatador  perteneciente al grupo  de los  fármacos que incrementan al AMP cíclico  . Más  específicamente  es  una  prostaglandina con acción antiagregante y vasodilatadora  que  produce la estimulación de la adenilatociclasa, aumentando los niveles intracelulares de AMPc.

Generalidades

  • El epoprostenol es la forma farmacéutica de una prostaglandina natural comúnmente denominada prostaciclina (otros nombres incluyen prostaglandina I2, PGI2, prostaglandina X, PGX) por la capa íntima de los vasos sanguíneos
  • Este  fármaco tiene acción antiagregante y vasodilatadora. Produce la estimulación de la adenilatociclasa, aumentando los niveles intracelulares de AMPc

Nombre comercial y forma farmacéutica

  • Nombre comercial : 
    • Flolanl® , Veletri ®
  • Forma farmacéutica : 
    • Flolan ®: Vial de 0,5 mg de polvo liofilizado epoprostenol de sodio y 50 mL de disolvente. Reconstitución únicamente con el disolvente suministrado. El preparado se mantiene estable durante 8 horas a temperatura ambiente (25º) y durante 24 horas en el frigorífico (2º-8º). La reconstitución y dilución debe hacerse inmediatamente antes de su uso.
    • Veletri ®: Viales de 0,5 mg y 1,5 mg de epoprostenol. Puede reconstituirse con solución salina fisiológica o agua para inyección. 

Características químicas

  • El epoprostenol es la forma farmacéutica de una prostaglandina natural comúnmente denominada prostaciclina (otros nombres incluyen prostaglandina I2, PGI2, prostaglandina X, PGX) por la capa íntima de los vasos sanguíneos

Farmacocinética

Tras administración  vía intravenosa
  • Debido a la rápida hidrólisis a pH fisiológico en la sangre, la administración intravenosa de epoprostenol requiere infusión continua. Su vida media in vitro se ha estimado en unos 6 minutos. Debido a esta semivida media muy corta, los estudios farmacocinéticos con epoprostenol no son posibles. El epoprostenol se metaboliza a 2 principales metabolitos con menos actividad que el compuesto original y 14 metabolitos menores. Los efectos de epoprostenol se disipan dentro de 2 a 3 minutos de terminar la infusión.

Mecanismo de acción

  • Las acciones farmacológicas del epoprostenol, la vasodilatación de los lechos pulmonares y arteriales sistémicos, y sobre la agregación plaquetaria, están en oposición directa al tromboxano A2, otra prostaglandina. La acción inhibidora de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria está mediada por la estimulación de la adenilato ciclasa y posterior aumento de AMP cíclico en las plaquetas. Efectos hemodinámicos de epoprostenol se deben al aumento de la AMP cíclico en el músculo liso vascular y a la posterior vasodilatación. Los efectos hemodinámicos de epoprostenol incluyen la disminución de la resistencia vascular pulmonar, el aumento del índice cardíaco, y una aumento del aporte oxígeno. La hipotensión, sin embargo, también es un efecto hemodinámico.

Acciones farmacológicas

Otros efectos clínicos
  • Vasodilatación de los lechos pulmonares y arteriales sistémicos
  • Acción inhibidora de la agregación plaquetaria

Posología y administración

Vía intravenosa en perfusión continua.
  •  Dosis inicial: i.v. central o periférica. Iniciar a 2 ng/Kg/min e ir aumentando 2 ng/Kg/min a intervalos mínimos de 15 min hasta que se produzca el efecto hemodinámico deseado o toxicidad. 
  • Dosis de mantenimiento: i.v. central.      Cálculo de velocidad de perfusión (mL/min):  la velocidad de perfusión puede ser calculada a partir de la fórmula:Dosis (ng/Kg/min) x peso corporal (Kg) / concentración de la solución (ng/mL) . Velocidad de perfusión (ml/h): velocidad de perfusión (ml/min) x 60. 

Tabla  1.  Velocidades de perfusión (ml/h) para dosis diferentes para la administración mediante inyector (  sacado de 

  • Incrementar 2ng/Kg/min a intervalos mínimos de 15 min según respuesta hasta dosis de mantenimiento de 20-40 ng/Kg/min (hasta 80-120 ng/Kg/min si desarrollo de tolerancia).
  • Si aparecen efectos indeseables, disminuir la dosis gradualmente a razón de 2 ng/K/min cada 15 min hasta la desaparición de los efectos indeseables. La retirada brusca o grandes reducciones en la velocidad de perfusión puede originar crisis de hipertensión pulmonar y fallecimiento.
  • Dosis óptima no establecida. La dosis media al año del inicio del tratamiento suele ser de 20-40 ng/Kg min en adultos y de 50-80 ng/Kg/min en niños (necesidad de mayor dosis cuanto menor edad).
  • La infusión continua crónica debe administrarse sólo a través de una línea central, aunque las infusiones periféricas se pueden utilizar hasta que se establezca el acceso venoso central. La infusión crónica se debe comenzar con 4 ng/ kg/min menos que la perfusión máxima tolerada establecida durante la dosis aguda. Si la dosis máxima tolerada durante la dosis aguda es de menos de 5 ng/kg/min, entonces se debe utilizar la mitad de la dosis máxima tolerada.  Durante los ensayos clínicos, la tasa de infusión crónica inicial media fue de 5 ng/kg/min. Los cambios en la velocidad de infusión crónica se pueden hacer sobre la base de la respuesta del paciente y los efectos adversos. En general, se debe esperar que los aumentos en la dosis. Se deben considerar ajustes graduales en la dosis si los síntomas persisten o reaparecen después de mejorar. La infusión se debe aumentar en 1 a 2 ng/kg/min a intervalos de al menos 15 minutos, con el fin de permitir la evaluación de la respuesta clínica. Después de establecer la nueva dosis, los pacientes deben ser observados por varias horas y la presión arterial en posición supina y la frecuencia cardiaca deben ser controlados para asegurar que la nueva dosis será tolerada.

 

 

Preparación de la solución intravenosa

  • Se debe utilizar únicamente la disolución tampón estéril para la reconstitución. Se tomarán unos 10 ml de la disolución tampón estéril con una jeringa también estéril e inyectarlos dentro del vial, que contiene 0,5 mg del producto liofilizado, y agitar suavemente hasta que se haya disuelto el polvo. Posteriormente, rellenar la jeringa con la disolución resultante, volver a inyectarla con el volumen remante de la disolución tampón estéril y mezclar concienzudamente. A esta disolución se le denomina disolución concentrada y contiene 10.000 ng por ml de epoprostenol. Sólo esta disolución concentrada será la adecuada para posteriores diluciones antes de su uso. 

-->Para diluir la solución concentrada, se debe pasar ésta a una jeringa grande y luego acoplar el filtro estéril suministrado a la jeringa. Dispersar la solución concentrada directamente al diluyente estéril, utilizando una presión suficiente pero no excesiva. Normalmente, se tardan unos 70 segundos para la filtración de 50 ml de solución concentrada. Mezclarlo bien. La unidad de filtro deberá ser utilizada una sola vez y luego, desechada

  • Las concentraciones habitualmente utilizadas en el tratamiento de la hipertensión pulmonar  son las siguientes:
    •  150.000 ng/ml-1,5 mg de epoprostenol reconstituido y diluido a un volumen total de 100 ml en diluyente estéril.
    • 10.000 ng/ml- dos viales que contiene 500 µg de epoprostenol reconstituido y diluido a un volumen total de 100 ml
  • Conservación del medicamento : Preparación y conservación durante 8 horas en nevera (2º-8º) antes de su uso y posteriormente administrarse a temperatura ambiente durante un máximo de 24 horas en concentraciones de entre 3.000 y 15.000 ng/mL y de 48 horas en concentraciones mayores de 15.000 ng/mL.

Consejos administración 

  • Administración únicamente por vía intravenosa en perfusión continua. Se puede utilizar una vía venosa periférica hasta que se establezca el acceso central. 
  • El fármaco debe ser reconstituido antes de usarse. Se ha de adoptar un cuidado especial en la preparación y en el cálculo de la velocidad de perfusión. La reconstitución y dilución deberá realizarse en condiciones asépticas, inmediatamente antes de la utilización clínica
  •  No debe inyectarse en bolo. Su tiempo de semivida plasmática es de 2-3 min. 
  •  Inestable a pH neutro y ácido. No mezclar con otros medicamentos ni soluciones intravenosas. Considerar catéter multiluz si se administran otras medicaciones i.v. 
  • Durante el proceso de infusión deberá comprobar las constantes del paciente, incluida la oximetría y la aparición de posibles efectos adversos que se pueden producir
  • Evitar la retirada o interrupción brusca de la perfusión, excepto en situaciones que representen un riesgo para la vida. La interrupción brusca del tratamiento puede provocar un rebote de la HAP. Incluso interrupciones breves en su administración pueden conducir a un rápido deterioro sintomático.
  • Evitar su extravasación durante su administración por riesgo de daño tisular dado el pH elevado de la solución final.
Vía aerosol

 

  • La prostaciclina a corto plazo (por ejemplo, 15 minutos) en aerosol (es decir, epoprostenol) bajó de manera efectiva la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar en comparación con la línea de base, pero tenía menos de un impacto en la resistencia vascular sistémica que la prostaciclina IV. La prostaciclina se aerosol con aire ambiente a una presión de 153 kPa y se entregó a un espaciador conectado a la extremidad aferente de una boquilla Y-válvula durante 15 minutos. (Dosis total: 52 a 112 ng).

 

RECORDAR :    A menos que esté contraindicada, se debe administrar terapia anticoagulante a pacientes tratados con epoprostenol para reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica, incluyendo tromboembolismo pulmonar o embolia sistémica a través de un foramen oval permeable.

Efectos adversos

  • Los efectos más comunes   son náuseas / vómitos, dolor de cabeza, hypotenson y rubor.
  • Se han descrito casos de aumento de riesgo de complicaciones hemorrágicas.
  • Monitorizar la glucemia. En algunos casos se ha encontrado elevación de niveles de glucosa en suero.
  • Extremar la precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria
  • Si  desglosamos los  efectos indeseables   podemos apreciar : 
    • Muy frecuentes (? 10%):
           ?Cefalea, rubor facial, naúseas, vómitos, diarrea, dolor mandibular. 
    • Frecuentes (? 1% y <10%):
           ?Infecciones: sepsis, septicemia (generalmente relacionada con el sistema de administración). 
           ?Trastornos cardiovasculares: Taquicardia, bradicardia, hipotensión.
           ?Trastornos gastrointestinales: Cólico abdominal.
           ?Trastornos hematológicos: Disminución del recuento de plaquetas, aumento del riesgo de sangrado.
           ?Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Erupción cutánea.
           ?Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgias. 
           ?Trastornos psiquiátricos: ansiedad, nerviosismo.
    • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor en el lugar de la inyección, dolor torácico.
      Raros (< 0,1%): Sequedad de boca, sudoración, infección local, agitación, hipertiroidismo, palidez, enrojecimiento en el lugar de perfusión, oclusión del catéter intravenoso, opresión en el pecho. 

Interacciones

  •  No debe mezclarse con otros fármacos.
  •  Antihipertensivos. Puede aumentar el efecto vasodilatador.
  •  Antiagregantes plaquetarios y/o AINE. Puede aumentar el efecto antiagregante.
  •  Anticoagulantes. Aumento del riesgo de hemorragia.
  •  Puede reducir la eficacia trombolítica del activador del plasminógeno tisular (t-PA) por aumento del aclaramiento hepático del t-PA.
  •  Puede aumentar los niveles de digoxina al disminuir el aclaramiento de ésta.

Indicaciones

  • Como antiagregante plaquetario  :  ver  INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTIAGREGANTES  :
  • Hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática, asociada a enfermedades del tejido conectivo o hereditaria en pacientes con NYHA III-IV  para mejorar la capacidad de esfuerzo y para el uso en hemodiálisis en situación de emergencia cuando la utilización de heparina conlleva un alto riesgo de causar o agravar una hemorragia o está contraindicada  .  Se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión pulmonar primaria (HPP) donde mejora los síntomas y prolonga la supervivencia. El epoprostenol en perfusión continua IV mejora la capacidad de ejercicio y la hemodinámica cardiopulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar debido a la esclerodermia.
  • Tratamiento de hipertensión pulmonar secundaria asociada a SDRA, LES, cardiopatía congénita, hernia diafragmática congénita, hipertensión pulmonar neonatal, cirugía de bypass cardiopulmonar, hemodiálisis, enfermedad vascular periférica, hipertensión portal y púrpura neonatal fulminante
  • En  el tratamiento de la hemorragia postparto por vía aerosol

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad conocida al epoprostenol o a alguno de los excipientes.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva derivada de disfunción severa del ventrículo izquierdo.El uso crónico de epoprostenol está relativamente contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción sistólica ventricular izquierda grave. Un estudio para evaluar el uso de epoprostenol en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase III y IV de la NYHA tuvo que ser terminada después de un análisis de 471 pacientes en los que se observó que los pacientes que recibían epoprostenol tenían una tasa de mortalidad más alta que los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.
  • No usar de forma crónica en pacientes que desarrollen edema pulmonar durante el inicio de dosis.

Última actualización el 04/06/2020

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