Iloprost

Última actualización el 04/06/2020

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Introducción

El iloprost es un antiagregante plaquetario   y  vasodilatador  perteneciente al grupo  de los  fármacos que incrementan al AMP cíclico  . Más  específicamente  es  una análogo de la prostaciclina  que  produce la estimulación de la adenilatociclasa, aumentando los niveles intracelulares de AMPc.

Generalidades

El iloprost es un análogo de la prostaciclina.

Nombre comercial y forma farmacéutica

  • Nombre comercial : 
    • Ilomedin®, Ventavis®.
  • Forma farmacéutica : 
    • Ilomedin®    (  para  preparación   infusiónes intravenosas )  :   1 ampolla  de 0,5 ml con un contenido de  50 microgramos / 0,5 ml
    • Ventavis®   (  para inhlación por nebulizador )  :   Ampollas  de  2 ml .    Puede  haber  diferentes  concentraciones :   10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador ,  20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador.

Características químicas

  • Es un  análogo de la prostaciclina (PGI ) 
  • Nombre sistemático :  Ácido (E)-(3aS,4R,5R,6aS)-hexahidro-5-hidroxi-4- [(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-methil-1-octen-6-inil]-?2(1H),?-pentalenevalérico
  • Fórmula C22H32O
    Peso mol. 360.49 g/mol

Farmacocinética

Tras administración  vía intravenosa
  • El fármaco alcanza el equilibrio en el plasma ya a los 10-20 min. del inicio de la infusión intravenosa, guardando dicho nivel una relación lineal con la velocidad de perfusión. Con una velocidad de infusión de 3 ng/ kg/min. se obtienen niveles plasmáticos de alrededor de 135+24 pg/ml. La concentración plasmática de iloprost desciende enseguida tras finalizar la infusión debido a que se metaboliza rápidamente. El aclaramiento metabólico de la sustancia desde el plasma es de 20+5 ml/kg/min. La semivida de la fase terminal de eliminación plasmática es de 0,5 horas, por lo que la concentración desciende hasta menos del 10% de la concentración de equilibrio a las dos horas después del final de la infusión.
  • Las características farmacocinéticas del iloprost son independientes de la edad o el sexo de los pacientes. Sin embargo, en los pacientes con cirrosis hepática, y en los que presentan insuficiencia renal crónica que precisan diálisis, el aclaramiento de iloprost es 2-4 veces menor. Es improbable que aparezcan interacciones farmacológicas por la unión a las proteínas plasmáticas, dado que la mayor parte del iloprost se une a la albúmina plasmática (unión a proteínas: 60%), y sólo se alcanzan concentraciones muy bajas de iloprost libre. También es muy improbable que el tratamiento con iloprost modifique la biotransformación de otros fármacos, debido a las vías metabólicas implicadas y a que la dosis absoluta es baja.
  • El iloprost se metaboliza principalmente mediante la betaoxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranoriloprost presente en la orina en forma libre, y conjugada como 4 diastereoisómeros. El tetranoriloprost carece de actividad farmacológica. El 80% de los metabolitos del iloprost se excretan por vía renal, y el 20% con la bilis. Los metabolitos se eliminan en el plasma y la orina en dos fases, para las que se han calculado semividas de 2-5 horas (plasma), y de 2-18 horas (orina). El iloprost presenta una biodisponibilidad del 100% tras su administración intravenosa.
Tras administración  vía inhalatoria
  • Al administrar iloprost a la concentración de 10 microgramos/ml por vía inhalatoria en pacientes con hipertensión pulmonar o voluntarios sanos (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos; tiempo de inhalación entre 4,6 y 10,6 min), se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 100 a 200 picogramo/ml al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una semivida comprendida aproximadamente entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 2 horas después del final de la inhalación, iloprost no se detecta en el compartimiento central (límite de cuantificación de 25 picogramo/ml).

Mecanismo de acción

  •  Se han observado los siguientes efectos farmacológicos in vitro:
    •  Inhibición de la agregación, adhesión y liberación plaquetarias.
    •  Dilatación de arteriolas y vénulas.
    •  Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar aumentada en la microcirculación provocada por mediadores tales como serotonina o histamina.
    •  Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno. 

Acciones farmacológicas

Otros efectos clínicos
  • Vasodilatación de los lechos pulmonares y arteriales sistémicos

tras  administración   vía inhalaytoria :   Vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco y de la saturación venosa de oxígeno mixta. 

  • Acción inhibidora de la agregación plaquetaria

 

Posología y administración

Vía intravenosa en perfusión continua.

 

  • En enfermedades isquémicas arteriales :   
    •  La dosis se ajusta en función de la tolerancia individual dentro de los límites de 0,5 a 2,0 ng de iloprost/kg de peso corporal/min. durante seis horas cada día. La duración máxima del tratamiento es de cuatro semanas.A menudo en el fenómeno de Raynaud son suficientes períodos de tratamiento más cortos (3 a 5 años) para conseguir una mejoría durante varias semanas.

Preparación y administración

  • El contenido de una ampolla de 0,5 ml de iloprost se diluye con 250 ml de suero salino fisiológico estéril o suero glucosado al 5 %. El contenido de la ampolla y el diluyente deben ser mezclados completamente. En el caso de que se deba administrar una concentración de  iloprost de 2 microg/ml, la velocidad de perfusión requerida debe ser establecida según el esquema descrito previamente para lograr una dosis dentro del intervalo 0,5 ? 2,0 ng/kg/min
En general, la solución preparada para infusión contiene 0,2 mg de iloprost/ml  y se administra por vía intravenosa durante 6 horas cada día a través de una vena periférica o de un catéter venoso central mediante bomba de infusión.

Tabla  1.  Velocidades de perfusión (ml/h) para dosis diferentes para la administración mediante inyector

  • Durante los primeros 2-3 días se establece la dosis que tolera el paciente. A tal efecto, el tratamiento debe iniciarse a una velocidad de infusión de 10 ml/h. durante 30 minutos. Esta velocidad equivale a 0,5 ng/kg/min. en un paciente de 65 kg de peso corporal. A continuación la dosis aumenta en intervalos de 10 ml/h. cada 30 minutos, aproximadamente hasta alcanzar los 40 ml/h. (o 50 ml/h. si el paciente pesa más de 75 kg). Si aparecieran efectos secundarios como cefalea y náuseas, o un descenso indeseado de la presión arterial, se reducirá la velocidad de infusión hasta establecer la dosis tolerada. Si los efectos adversos son graves, debe interrumpirse la infusión. Posteriormente se continuará el tratamiento (como máximo hasta cuatro semanas) con la dosis tolerada establecida durante los primeros 2-3 días. Se deben registrar la presión arterial y la frecuencia cardíaca al inicio de la infusión y después de cada aumento de la dosis.
  • Se debe tener en cuenta que, en los pacientes con insuficiencia renal que precisen diálisis, y en los que presenten cirrosis hepática es probable que la menor eliminación produzca un aumento de la concentración plasmática de iloprost. En estos pacientes es necesario reducir la dosis (p. ej., a la mitad de la dosis recomendada).

  • No se recomienda realizar infusión continua durante varios días, dada la posibilidad de que aparezca taquifilaxia sobre los efectos plaquetarios o de que se produzca un efecto de rebote con hiperagregabilidad plaquetaria al final del tratamiento, aunque no se han comunicado complicaciones clínicas asociadas a estos fenómenos. En el caso de que se utilice una bomba de infusión dotada de una jeringa de inyección de 50 ml, el contenido de una ampolla de 0,5 ml de iloprost se diluye en 25 ml de suero fisiológico o suero glucosado al 5%, ambos estériles. En el caso de que se administre una concentración de iloprost de 2 mg/ml, la velocidad de infusión, según el esquema previo, debe ser de 1-5 ml/h.

 

Vía inhalada
  • En enfermedades isquémicas arteriales :   
    • Dosis por sesión de inhalación
      • Al inicio del tratamiento con Ventavis, la primera dosis inhalada debe de ser de 2,5 microgramos de iloprost administrado por la boquilla del nebulizador  en un tiempo de unos 5 a 10 minutos.
      • Si esta dosis se tolera bien, se debe aumentar a 5 microgramos de iloprost y mantenerse en dicha dosis.
      • En caso de mala tolerabilidad de la dosis de 5 microgramos, la dosis se debe reducir a 2,5 microgramos de iloprost
      • Las dosis y tiempos medios de inhalación según el tipo de dispositivo se muestan an la tabla 2

Tabla 2.   Dosis y tiempos medios de inhalación según el tipo de dispositivo

  •  La mediana del diámetro aerodinámico de masa (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) del aerosol debe ser de 3-4 micrómetros y el caudal total, de 0,05-0,4 mg/min
    • Dosis diaria :
      • La dosis por sesión de inhalación debe administrarse de 6 a 9 veces al día, en función de las necesidades y la tolerabilidad individuales.
    • Duración del tratamiento :
      • La duración del tratamiento depende de la situación clínica y se deja al criterio del médico. Si el paciente empeora con este tratamiento, se debe considerar la administración de prostaciclina

Preparación y administración

  • La solución se presenta ya lista para usar, sin necesitad de preparación ni reconstitución si se emplea el Ventavis y se administra mediante dispositivos adecuados para la inhalación, nebulizadores
  • Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda administrarlo con nebulizadores con un filtro o sistema estimulado por inhalación, y mantener la habitación bien ventilada.

Precauciones  en :  

1.-Pacientes con insuficiencia hepática 

  •  La eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática.
  • Para evitar una acumulación indeseable durante el transcurso del día, se debe ejercer especial precaución con estos pacientes durante la fase de titulación inicial de la dosis. Inicialmente se deben administrar dosis de 2,5 microgramos con intervalos de dosis de por lo menos 3 horas (lo cual corresponde a una administración de máximo 6 veces al día). Posteriormente, se pueden reducir los intervalos entre dosis con precaución, teniendo en cuenta la tolerancia individual. Si está indicado un aumento adicional de la dosis hasta 5,0 microgramos, nuevamente se deben elegir inicialmente intervalos de por lo menos 3 horas, los cuales se acortarán de acuerdo con la tolerancia individual. No es probable que se presente una acumulación indeseable adicional del medicamento después de varios días de tratamiento, debido a la presencia de la pausa nocturna que se intercala durante la administración del medicamento

2.-Pacientes con insuficiencia renal

  • No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con un aclaración de creatinina > 30 ml/min. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía intravenosa, se sabe que la eliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis.

Efectos adversos

  • Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia cuando se utiliza la dosis especificada son la rubefacción facial y la cefalea. Durante la infusión prolongada pueden aparecer malestar general, náuseas, vómitos, dolores espasmódicos abdominales, diarrea, sudoración, sensación de calor y debilidad. Se ha observado dolor en la extremidad afectada, parestesia, cansancio, hipertermia, fiebre, escalofríos, estados de confusión, apatía, sedación, agitación, descenso o elevación de la presión arterial, taquicardia, arritmia, extrasístoles e inquietud. Por lo general, todos los efectos secundarios desaparecen con rapidez tras la disminución de la dosis. Pueden aparecer artralgias y reacciones alérgicas. Se han comunicado casos aislados de disnea y asma bronquial, así como casos individuales de edema pulmonar o insuficiencia cardíaca aguda en pacientes ancianos con arteriosclerosis avanzada. Puede aparecer eritema y dolor en el punto de infusión. En algunos casos, la vasodilatación cutánea puede dar lugar a la aparición de un eritema lineal sobre la vena en la que se administra la infusión. El iloprost puede causar angor, en especial en los pacientes con cardiopatía coronaria. En algunos casos aislados se han comunicado episodios de hipotensión con la utilización de dosis bajas de Iloprost.

Interacciones

  • En los estudios farmacológicos realizados en animales, el iloprost ha demostrado tener un efecto aditivo sobre la actividad antihipertensiva de los betabloqueantes, los antagonistas del calcio y los vasodilatadores, así como un efecto potenciador de la actividad antihipertensiva de los inhibidores de la ECA. Estos hallazgos no han podido confirmarse en voluntarios humanos. Si aparece una hipotensión importante, puede corregirse disminuyendo la dosis de iloprost.
  • En experimentos realizados en animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides, mientras que el efecto inhibidor de la agregación plaquetaria no se ve afectado. En la actualidad se desconoce la importancia de este hallazgo en relación con la administración del preparado al ser humano.
  • Dado que el iloprost inhibe la función plaquetaria, su uso con heparina o anticoagulantes cumarínicos, que afectan a otros mecanismos hemostáticos, en teoría, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Si se produce hemorragia, debe detenerse la infusión de iloprost. El iloprost tiene un efecto aditivo o superaditivo sobre la función plaquetaria cuando se administra con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos, e inhibidores de la fosfodiesterasa

Indicaciones

 

  • Tratamiento de la tromboangeítis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con isquemia grave de las extremidades en los casos en que no está indicada la revascularización.
  • Tratamiento de los pacientes con enfermedad arterial periférica oclusiva grave, particularmente en aquellos casos con riesgo de amputación y en los que la cirugía o la angioplastia no es posible.
  • Tratamiento de los pacientes con fenómeno de Raynaud grave e invalidante que no responden a otras medidas terapéuticas.

 

  • Hipertensión pulmonar 

Contraindicaciones

  • El iloprost está contraindicado en el embarazo, lactancia, hipersensibilidad a los componentes del preparado. Las enfermedades en las que los efectos de iloprostsobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo de hemorragia (p. ej., úlceras pépticas activas, traumatismos, hemorragia intracraneal). En la cardiopatía coronaria grave o angina inestable, infarto de miocardio en los últimos seis meses, insuficiencia cardíaca congestiva aguda o crónica (clases II-IV de la NYHA), arritmias de significación pronóstica, sospecha de congestión pulmona

Última actualización el 04/06/2020

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