Mecanismos que explican la sensibilización central

Última actualización el 01/12/2023

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Introducción

Hay diversos mecanismos involucrados en la generación y mantenimiento de la  sensibilización  central en el dolor. De entre ellos destacan la potenciación  homosináptica a corto plazo, la potenciación homosináptica a largo plazo, la sensibilización heterosináptica, la transcripción dependiente de la sensibilización, la pérdida de inhibición, los cambios en la arquitectura sináptica y la actividad de la microglía

No  obstante,  debe quedar claro  que no hay un único mecanismo de sensibilización  central en el dolor sino más bien es un fenómeno general en el que están involucrados diferentes mecanismos celulares que conducen a cambios en el procesamiento somatosensorial de las neuronas nociceptivas. El resultado global es, en respuesta a la entrada del nociceptor:  (1) un aumento de excitabilidad de la membrana, (2) una  facilitación de la  transmisión sináptica, o (3) una disminución de las influencias inhibitorias  del  estímulo nociceptivo  en  las  neuronas  del  asta posterior.  Del mismo modo, los efectores de esta neuroplasticidad son múltiples: 1)  cambios en el umbral y activación de los receptores NMDA y AMPA ; 2) cambios  en el tráfico  de iones  de los  receptores AMPA  ;  3)  alteraciones en los canales iónicos  con el  fin  de   aumentar las corrientes de entrada y reducir las corrientes de salida, y  4)  reducción  en la liberación o actividad de GABA y glicina

 

Figura 1.  Múltiples procesos celulares conducen a una sensibilización central (1)

Figura 2.  Múltiples procesos celulares conducen a una sensibilización  central en el dolor(2)  . El aumento de la actividad presináptica, debido al aumento del tráfico de los canales de calcio, por ejemplo, conduce a una despolarización postsináptica prolongada a través de la acción glutamatérgica en los receptores AMPA y la acción de SP y CGRP en los receptores metabotrópicos. La despolarización prolongada de la membrana alivia el bloqueo fisiológico de Mg2 + de los receptores NMDA, con una activación posterior que mejora aún más la actividad postsináptica y conduce a los cambios mediados por el segundo mensajero. La expresión neuronal de MCP-1, una sustancia que atrae la microglía, está regulada al alza, al igual que Neuregulin-1 (NRG-1) un factor de crecimiento que puede promover la proliferación microglial, quimiotaxis y liberación de citocinas. El ATP liberado de las terminales presinápticas actúa sobre los receptores P2X4 postsinápticos y los receptores P2X7 y P2X4 microgliales, lo que lleva a la activación de p38 MAPK y, posteriormente, a  liberación de IL-1b, catepsina S y BDNF. IL-1b se une a receptores de IL-1R neuronales y gliales. La catepsina S escinde la fractalquina unida a la membrana neuronal para liberar fractalquina soluble que a su vez se une a los receptores microgliales CX3CR1, activando aún más la microglía. BDNF se une al TrkB neuronal, lo que lleva a regulación a la baja del transportador K + Cl- KCC2, que da como resultado un cambio del gradiente aniónico, lo que provoca una reducción de la hiperpolarización de la membrana. Como resultado del cambio del gradiente aniónico, la activación del receptor GABAA da como resultado la salida de Cl -

 

 

Contenido del artículo

1.-Potenciación homosináptica a corto plazo (fenómeno de "wind-up")

  • El fenómeno de "wind-up"  es uno  de los mecanismos involucrados en la generación y mantenimiento de la  sensibilización  central en el dolor . Más  específicamente  es  el  fenómeno  consecuencia de la facilitación homosináptica  que se caracteriza por un incremento de los potenciales de acción en relación a la llegada de estímulos continuos y repetidos de las  fibras aferentes primarias tipo C 
  • Es un mecanismo temprano  de la sensibilización  central en el dolor . Nace al  cabo  de unos  segundos  de  estimulación    y  dura alrededor  de  1 minuto
  • Fisiología :
    • La  estimulación  repetitiva  de la  fibras aferentes primarias tipo C  , pero  no las   fibras aferentes primarias tipo A ?  , conduce  a  un aumento  del  tamaño de los campos receptivos y de la respuesta de las neuronas nociceptivas  espinales de amplio rango dinámico a los estímulos adecuados.   Este fenómeno,  conocido como wind-up, puede  tener  su  explicación   en   la   activación   de las  sinapsis  ineficaces o  en  reposo  y en la  neuroplasticidad  neuronal
    • Mecanismo :  En ausencia de inflamación, las fibras aferentes primarias tipo C fliberan glutamato, SP y CGRP, produciendo potenciales sinápticos lentos,  Sin embargo,  tras la lesión tisular, la suma temporal de estos potenciales induce una despolarización de la membrana postsináptica suficiente para activar el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), eliminando el bloqueo del magnesio (Mg2+) que lo mantiene inactivo en condiciones
      fisiológicas  . Como consecuencia se incrementa la sensibilidad del receptor del glutamato, aumentando progresivamente la respuesta ante estímulos procedentes de la periferia1

 

En la potenciación homosináptica a corto plazo (fenómeno de "wind-up")  hay una activación adicional de los receptores NMDA y a la prolongación de la despolarización progresiva de la membrana 2
  • Este tipo de sensibilización  sólo se manifiesta  in situ  en la  primera sinapsis  y es alimentada  por el  estímulo procedente de la fibra aferente primariastipo C( homosináptica).  Únicamente ocurre  durante la duración del estímulo nociceptivo

 

 

2.-Potenciación homosináptica a largo plazo (fenómeno de long-term potentiation= LTP )

  • En neurociencia, la potenciación homosináptica a largo plazo (long-term potentiation, o LTP en inglés) es una intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos o más neuronas que resulta de la estimulación sincrónica de ambas3.
  • Este  fenómeno  es  uno de los   mecanismos tardíos   de la sensibilización  central en el dolor que  provoca  un aumento prolongado en la eficacia de las sinapsis primarias ya activadas tras estímulos nóxicos de alta intensidad
  • Este tipo de sensibilización  puede durar más que  el  estímulo nocivo -  horas e incluso más - .
  • Fisiología :
    • De los diferentes mecanismos  resalta el papel que juegan los receptores glutamatérgicos, en especial los receptores NMDA, como sensibilizadores de la membrana postsináptica. En este sentido, recordar que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el asta dorsal superficial de la médula espinal y su concentración en la hendidura sináptica depende de su liberación desde las terminales nerviosas presinápticas y de su limpieza por transportadores de glutamato presentes tanto en las neuronas como la glía.. En el  caso  de  estimulaciones  nóxicas continuas se  aprecia un aumento de la concentración de forma directa o por la actuación de otros mecanismos  como la sensibilización presináptica de los receptores tirosinkinasa,  responsables de aumentar la liberación de glutamato. Este efecto, junto a otros derivados del incremento de  citokinas,  factores quimiotácticos y  de  crecimiento  tras  su liberación  desde  células neuronales y  gliales, o la liberación de óxido nítrico desde las terminales periféricas, son responsables del incremento de la excitabilidad  y  de la facilitación  de la transmisión del estímulo nóxico hacia estructuras supraespinales(  figura 1) 
    • El LTP produce cambios duraderos en la activación de las neuronas NK1-positivas. La estimulación repetitiva de las neuronas positivas para NK1 lleva a una amplificación sináptica a través de un mecanismo dependiente de Ca2+ 4; 5. Esta  estimulación repetitiva conduce a elevaciones en el calcio intracelular. La activación de las quinasas dependientes de Ca2+ lleva  genera la fosforilación de los receptores ionotrópicos y  ala disminución de las corrientes de potasio, lo que provoca un aumento en la eficacia del receptor y la potenciación de la señalización de AMPA, NMDA y NK1 6,7

 

Fig 1. Fenómenos relacionados con la potenciación homosináptica a largo plazo (LTP ) (A) . En condiciones fisiológicas . De los diferentes  receptores  ionotrópicos del glutamato que se encuentran en la  terminal postsináptica son los  los receptores AMPA,  mediadores de la excitación  rápida en el  SNC  de este  neurotransmisor, los que se activan  ante la llegada de  un estímulo nóxico. El receptor NMDA  se encuentra bloqueado por  Mg  y no experimenta activación. Los receptores metabotrópicos ( mGlur) ? principalmente el de grupo I - controlan la  activación  de  segundos mensajeros intracelulares a  través de la  proteína  G  y su vinculación con  el retículo endoplasmático (RE);  (B) Tras un  bombardeo  de la actividad del nociceptor se produce una mayor liberación de neurotransmisores, incluyendo  glutamato sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP) y ATP en la neurona presináptica .  El resultado es el incremento  de la actividad glutamatérgica a través de  diferentes receptores ? en particular los  receptores NMDA- . Ello conlleva que , junto  a la actuación  de otros mecanismos  como la  penetración de Ca2+  a través de canales  de Ca2+ de tipo T dependientes de voltaje y la liberación de  ca2+  intracelular,  por la acción  de los receptores NK1 y los  mGlur  del  grupo I , o por el óxido nítrico aumente el  calcio  intracelular  y amplifique la señal dolorosa .

 

 

  • La LTP dependiente del receptor de NMDA exhibe varias propiedades, incluyendo especificidad de aferencias (inputs), asociatividad, cooperatividad, y persistencia.

1.-Especificidad de aferencias Una vez inducida, la LTP en una sinapsis no se propaga a otras sinapsis; más bien la LTP es específica de la aferencia. La potenciación a largo plazo es solo propagada a otras sinapsis de acuerdo a las reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin embargo, la especificidad de aferencia de la LTP puede no ser completa a distancias cortas.

2.-Asociatividad La asociatividad se refiere a la observación de que cuando una estimulación débil de una vía simple es insuficiente para la inducción de una LTP, la estimulación fuerte y simultánea de otra vía inducirá LTP en ambas.

3.-Cooperatividad La LTP puede ser inducida ya sea por una estimulación tetánica fuerte de una vía simple a una sinapsis, o cooperativamente a través de la estimulación débil de varias. Cuando una vía en una sinapsis es estimulada débilmente, produce una despolarización postsináptica insuficiente para inducir LTP. En contraste, cuando un estímulo débil es aplicado a varias vías que convergen en una zona simple de membrana postsináptica, la depolarización postsináptica individual generada puede colectivamente depolarizar la célula postsináptica lo suficiente como para inducir LTP coopertivamente.

4.-Persistencia La LTP es persistente, durando desde varios minutos a meses, siendo esta persistencia la que separa la LTP de otras formas de plasticidad sináptica. 

3.-Sensibilización  heterosináptica

  • Aunque la activación repetitiva e intensa de las neuronas del asta posterior se expresa mediante la sensibilización homosináptica -se produce sensibilización sólo en las sinapsis activadas por el estímulo nóxico -, los estímulos nóxicos mantenidos pueden convertirse en un fenómeno heterosináptico - hay extensión de los mecanismos de sensibilización a las sinapsis vecinas no afectadas directamente por el estímulo provocador. Esta sensibilización incluye aferencias no nociceptivas (de bajo umbral)   como las  fibras aferentes primarias tipo A ? 
  • La sensibilización contribuye a la hiperalgesia secundaria y también puede estar  relacionada con dolores musculares, articulares y  viscerales .

 

4.-Transcripción dependiente de la sensibilización

  • La estimulación nociceptiva prolongada como puede ser la generada en situaciones de inflamación o lesión del nervio, produce un aumento de los  niveles de factores  como  la  sustancia P y el  BDNF. Estos factores activan  la transcripción de genes en  las neuronas  del asta  posterior y  en las propias fibras aferentes primarias .  Como consecuencia se  genera una mayor expresión de receptores como el  NK1 y el trKB (es decir, los  receptores para la sustancia P y BDNF respectivamente) y la consecuente despolarización neuronal a través de la activación de una corriente de calcio tiempo y voltaje dependiente. La activación génica está mediada por una Kinasa intracelular  (extracellular signal-regulated kinase ERK)  con capacidad de entrar en el núcleo celular y promover la transcripción. (figura 57)
  • Algunas de las sustancias que pueden promover su expresión son las COX2   contribuyendo a los efectos sistémicos de  dolores musculares  y  cefalea.

5.-Pérdida de la inhibición .  Pérdida  de los  controles gabaérgicos y glicinérgicos

  • En condiciones normales  las fibras aferentes  primarias no sólo activan las neuronas del asta posterior encargadas de la transmisión nociceptiva sino que también actúan sobre una serie de  interneuronas del asta dorsal de la médula espinal  como las gabérgicas con  capacidad  de inhibir el estímulo nociceptivo - el  GABA,  actuando sobre los  receptores  GABAa y  GABAB,  y la glicina,  actuando sobre los receptores de la glicina,  se  caracterizan por  ser  neuromoduladores capaces de inhibir la señal nociceptiva en la médula espinal - . En el caso que nos pertoca, la estimulación sostenida de las fibras aferentes primarias tipo A delta   y/o la generada por la lesión nerviosa periférica conlleva la pérdida a largo plazo de la capacidad inhibitoria de las interneuronas gabaérgicas. Esta pérdida de inhibición permite que  fibras aferentes primarias tipo A delta  que transmiten estímulos normalmente inocuos se puedan percibir como dolorosos.  Asimismo , puede también traer consigo la resorción  de los receptores AMPA  en las neuronas  del asta posterior
  • Este  fenómeno  es  uno de los   mecanismos tardíos   de la sensibilización  central en el dolor 
  • Fisiología  :   Después de una lesión nerviosa, una disminución en la función de exportación de Cl? provoca un aumento en la concentración intracelular de Cl?   en los  receptores  GABA  y  receptores de la gliciona .. La inversión del gradiente transmembrana puede llevar a la generación paradójica de potenciales de acción (AP) con la activación de los receptores GABAA y de glicina, donde un estímulo inicialmente inhibidor o no nocivo ahora genera un AP nociceptivo 8 Este mecanismo explica en parte la respuesta paradójica nociceptiva al impulso de A?, mientras que el brote ectópico patológico de A? también contribuye

 

Figura 2. Fenómeno de desinhibición. En circunstancias normales, hay interneuronas (azul) que liberan continuamente GABA y/o glicina (Gly) para disminuir la excitabilidad de las neuronas de salida de la lámina I y modular la transmisión del dolor (tono inhibidor). Sin embargo, en el contexto de la sensibilización central, esta inhibición se puede perder, dando como resultado hiperalgesia. Además, la desinhibición permite que  fibras aferentes primarias tipo A delta  que transmiten estímulos normalmente inocuos sean perciben como dolorosos Esto ocurre, en parte, a través de la desinhibición de la PKC? excitadora. expresando interneuronas en la lámina interna II.

 

  • La reducción de GABA se considera  como un factor clave en el  sensibilización  central en el dolor ya que la alodinia disminuye cuando se estimulan los receptores GABAA intratecales y se induce mediante el antagonismo no específico de los receptores GABA 910

6.-Cambios  en la  arquitectura sináptica

  • La activación repetitiva e intensa de las neuronas del asta posterior trae consigo una reorganización anatómica de las células contenidas en el asta posterior. Así, las grandes fibras mielinizadas pueden brotar e  invadir las  láminas superficiales del asta  donde se encuentran la mayoría de neuronas específicas. De esta manera, en la sensibilización central, a diferencia de la transmisión que ocurre en condiciones normales, se integran estímulos dolorosos conducido por vías que normalmente no lo hacen como son las fibras aferentes primarias tipo A ?  dando lugar a fenómenos clínicos como la alodinia  (figura 3 ) .

Figura 3. Estado reorganizado del estímulo nociceptivo en el asta posterior de la médula espinal. Las  fibras aferentes primarias tipo C dejan desocupados sus lugares  de sinapsis permitiendo que las fibras A crezcan y formen nuevas sinapsis en la lámina II, creando una conexión funcional inadecuada y un proceso central  de la  información  sensitiva  anormal .  De esta manera ,   terminales centrales de las fibras aferentes primarias tipo A ?   , que normalmente se proyectan hacia las láminas III y IV, se proyectan  hacia la lámina II  11.

  • Este  fenómeno  es  uno de los   mecanismos tardíos   de la sensibilización  central en el dolor 
  • La  aparición de  circuitos polisinápticos anormales    :  1)  contribuye a la alodinia táctil después de una lesión nerviosa 11  , 12 , 13.;  2)  puede  llevar a la codificación errónea de una entrada mecanorreceptora como nociceptiva 14

7.-Actividad de la microglía

  • Tal como se ha comentado anteriormente existen suficientes evidencias para afirmar  que la activación de la microglía es uno de los mecanismos fundamentales para explicar la sensibilización central  (figura 4 y 5).

Fig 4. Activación de la microglía.  En condiciones normales la microglía tiene pequeños somas y prolongaciones cortas e irregulares. Se distribuye homogéneamente en el asta posterior de la médula espinal. Tras lesión del nervio periférico, la microglía localizada en la zona ipsilateral a la lesión se transforma a un fenotipo de "microglía activada" caracterizado por hipertrofia y expresión de marcadores en la superficie celular (e.j. CR3, CB2, CD14, proteínas MHC, TLR4 y receptor P2X4).  Esta activación ocurre sobre todo en la zona donse se proyectan las fibras aferentes primarias lesionadas.

 

Fig 5. Mecanismos por los que la microglía activada  promueve la sensibilización central en el dolorLa microglía activada expresa receptores ligados a canales iónicos (ejm. Receptores purinérgicos P2X4 o P2X7) y receptores metabotrópicos asociados a proteína G ( Ejm . CCR2, o P2Y purinoceptors) . Su activación conduce al aumento de Ca2+ intracelular y a la activación de p38 MAPK (fosforilación de p38). Estos cambios intracelulars son la señal para liberar de mediadores proinflamatorios como las citokinas - como el factor de necrosis tumoral ? (TNF?), interleucina-1? y 6 (IL-1?, IL-6) - , factores quimiotácticos y factores tróficos - destacar  el papel  que ejerce el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que a través de la activación de los receptores TrkB expresados por las neuronas de salida de la lámina I, promueve un aumento de la excitabilidad y un aumento del dolor en respuesta a los efectos nocivos y estimulación inocua (es decir, hiperalgesia y alodinia)-  .  Por otra parte, las proteínas presentadoras de antígeno (MHC) que aparecen en la superficie de la microglía permiten su unión a los  linfocitos T los cuales, al ser activados, liberan más mediadores que contribuyen a la inflamación neurógena. Como consecuencia de la activación de la microglía y linfocitos T se producen cambios que aumentan la excitabilidad neuronal y disminuyen los controles inhibitorios que se ejercen en las sinapsis de las neuronas ubicadas en el asta posterior (figura 58). Otros mecanismos dependientes de la microglía activada y  responsables  de  la  sensibilización central son la fagocitosis de moléculas que inhiben transmisión  dolorosa y la participación  en el proceso  de la muerte celular neuronal 

Referencias bibliográficas del artículo

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Última actualización el 01/12/2023

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