Modulación de la información nociceptiva en estado normal

Última actualización el 11/12/2023

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Introducción

La transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal depende del estado de excitabilidad basal en el que se encuentren los elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal. En este sentido, se distinguen 4 estados: I) Modulación de la información nociceptiva en estado normal, II) Modulación de la información nociceptiva en estado inhibido, III) Modulación de la información nociceptiva en estado sensibilizado y IV) Modulación de la información nociceptiva en estado reorganizado o modificado

Este  artículo proporciona información sobre la modulación de la información nociceptiva en estado normal . 

Es importante reseñar  que : 

  • En el estado de sensibilidad normal, un estímulo de baja intensidad activa las neuronas aferentes primarias de bajo umbral . Como consecuencia se produce una sensación inocua, como pueden ser el tacto, la vibración, presión, calor o frío. En cambio, un estímulo de alta intensidad, pero sin ocasionar daño tisular, puede activar los  nociceptores  y producir una sensación de dolor localizado. Esta sensibilidad normal es consecuencia de la activación de sustratos neurales distintos especializados en codificar las diferentes clases de estímulo y proporcionar información de la intensidad, duración, localización y modalidad del estímulo.
  • En este modelo de actividad normal, la actividad presináptica de las terminales centrales de las fibras aferentes primarias ( Adelta y  C )   ocasiona la liberación de  neurotransmisores excitatorios  como  el glutamato o la SP, los cuales tras atravesar la  hendidura sináptica, se unen a receptores específicos de la membrana postsináptica  (ver  figura 1 ) 
El principal  NT presente en todos los  terminales centrales de las fibras aferentes primarias es el glutamato y la mayor parte de la transmisión entre las terminales centrales de las fibras aferentes primarias y las  neuronas  del  asta posterior  de la médula espinal ocurre principalmente a  través del receptor ionotrópico  postsinático 

 

Figura 1. Transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal en estado normal   . La actividad presináptica de las terminales centrales de las fibras aferentes primarias ( A delta y  C )      ocasiona la liberación de  neurotransmisores excitatorios  como  el glutamato o la SP, los cuales tras atravesar la  hendidura sináptica, se unen a receptores específicos de la membrana postsináptica  y permitir  su transmisión hacia centros supraespinales .   No obstante ,  en circunstancias normales, hay interneuronas (azul) que liberan continuamente GABA y/o glicina (Gly) para disminuir la excitabilidad de las neuronas de salida de la lámina I y modular la transmisión del dolor (tono inhibidor). Estas interneuronas  son  activadas por  terminales centrales de las fibras aferentes primarias A beta 

 

 

 

 

Contenido del artículo

El   estado  de  modulación de la información nociceptiva en estado normal se produce a medida que las señales comienzan a ingresar. 

En este caso en la sinapsis entre las terminales centrales de las fibras aferentes primarias y las neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal  se liberan neurotransmisores exitatorios, fundamentalmente glutamato, sustancia P y la Neuroquinina A (llamadas también taquicininas), que se unirán a los receptores postsinápticos AMPA (a-amino-3hidroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) - sobre  este receptor  metabotrópico  interacciona el glutamato-  y receptores  de la neurokinina NK1 -  sobre este complejo proteico-receptor interacciona  la sustancia P- . En el caso del glutamato la apertura del canal AMPA permite la entrada del sodio y provoca la despolarización de la membrana y  el  disparo  de los  potenciales  de acción, que se transmitirán hacia el SNC y se harán conscientes en forma de dolor. La transferencia sináptica de la información es comandada por la naturaleza y la cantidad de neurotransmisores (NT) liberados por los aferentes primarios, la densidad e identidad de los receptores postsinápticos  ionotrópicos y  metabotrópicos), la cinesia del receptor, la  abertura o cierre de los canales iónicos y los factores  responsables de la recaptación o degradación  de los NT -  ejm: en la finalización de la estimulación nociceptiva intervienen los  transportadores de glutamato que  se encuentran en las membranas gliales   al  captarlo  del  espacio intersináptico -. Cada uno de estos factores es objeto de influencias moduladoras pre y postsinápticas en las que están involucrados mecanismos  dependientes  de las mismas neuronas  y  de las  células gliales (ver  el apartado de modulación en el seno de la médula espinal)  .

 

El principal  NT presente en todos los  terminales centrales de las fibras aferentes primarias es el glutamato y la mayor parte de la transmisión entre los aferentes primarios y las neuronas  del  asta posterior  de la médula espinal ocurre principalmente a  través del receptor ionotrópico  postsinático 

 

Figura 1.  Primera  sinapsis nociceptiva en el  asta posterior de la médula espinal  ante un estímulo nociceptivo agudo. Una vez los impulsos nociceptivos alcanzan el asta dorsal de la médula espinal a través de la terminal central de la neurona aferente primaria, se desencadena una actividad presináptica que da lugar a la fusión de vesículas sinápticas y liberación de neurotransmisores (NT) excitatorios como las taquicininas (sustancia P, Neuroquinina A) y glutamato. Las taquicininas se unen a los receptores de Neuroquinina (NK1 y NK2), llevando por medio de la activación de la proteína Guanosina trifosfato, a la despolarización y a cambios en los segundos mensajeros. El Glutamato actúa tanto sobre los receptores AMPA como sobre los receptores NMDA -  estos últimos en caso persistencia dolor - de las membranas postsinápticas de las células del asta dorsal . * Los canales iónicos unidos a los receptores NMDA normalmente son bloqueados por el Magnesio. Sin embargo los iones de Magnesio pueden ser removidos por la despolarización de la célula y por medio de la Proteincinasa C, lo que lleva a un posterior influjo de iones de Sodio y de Calcio causando una mayor y más sostenida despolarización.  La finalización  de la estimulación nociceptiva  puede  ser por diversos mecanismos pre y postsinápticas en los que están involucradas elementos neuronales  y las  células gliales 

 

      ---> Al igual que sucede en los aferentes primarios periféricos, las membranas de los elementos nerviosos que participan en la transmisión medular del impulso nociceptivo contienen estructuras moleculares que sirven de receptores y canales iónicos y permiten la transmisión de los mensajes químicos y eléctricos que circulan entre las neuronas. Estos terminales presinápticos ante la llegada de un impulso nervioso adecuado permiten la entrada de Ca2+ en su interior y favorecen la liberación de sustancias neuromoduladoras y neurotransmisoras que interactúan con los receptores postsinápticos situados en las astas posteriores, que a su vez al ser excitados permiten la propagación del impulso nociceptivo hacia porciones superiores del SNC. Los tres elementos de esta encrucijada sináptica en las astas posteriores que  deben  de  resaltarse son  :

1.-Canales de calcio: estas estructuras permiten el flujo de iones Ca cuando un estímulo de la intensidad adecuada los activa. El Ca que penetra en la célula como consecuencia de su apertura, es fundamental para los procesos de liberación de sustancias neromoduladoras y neurotransmisoras por parte de esa neurona. Existen varias familias de canales de calcio, y algunos pueden ser bloqueados por fármacos tales como la nifedipina (calcio antagonista) o la ?- conotoxina (ziconotide).

2.- Receptores presinápticos: de forma sencilla podemos dividir estos receptores entre aquellos que favorecen la nocicepción y aquellos que la inhiben.

a. Receptores presinápticos pronociceptivos: los PX2 para el ATP, los de la serotonina y de las prostaglandinas.

b. Receptores presinápticos antinociceptivos: los del GABA (que es el amino ácido inhibidor más abundante en el SNC), los alfa2 adrenérgicos, los de la serotonina y los opioides.

3.- Receptores postsinápticos: las moléculas de glutamato y aspartato (amino ácidos excitatorios) liberadas en el terminal presináptico tiene la posibilidad de interactuar en la membrna postsináptica con tres tipos de receptores diferentes:

a. El receptor AMPA / kainato: es un canal iónico que permite la entrada de Na en el terminal postsináptico.

 

b. El receptor NMDA: es un canal ionotropo que permite el paso de Ca. En circunstancias normales este receptor está bloqueado por un ión Mg. La movilización de este tapón de Mg solo se puede conseguir si el estímulo nociceptivo es muy intenso, cuando sobre el receptor interactúan de forma simultánea dos moléculas de glutamato y dos de glicina (coagonista), o cuando es fosforilado por una proteincinasa citoplasmática como consecuencia de la activación del receptor metabotropo. El receptor NMDA una vez que ha sido activado toma parte en los procesos de hiperalgesia central y de dolor crónico.

c. El receptor metabotropo (mGlu-R): cuando es activado favorece la fosforilación de una proteína G que favorece la sensibilización del receptor AMPA y del receptor NMDA. Además incremente la síntesis de prostaglandinas y óxido nítrico (NO), este último difunde extracelularmente modificando la respuesta de la neurona presináptica y de las células gliales del entorno. Algunos autores postulan que el paracetamol podría inhibir esta producción central de NO y prostaglandinas

 

Figura 1. Liberación de los neurotransmisores y neuromoduladores por las  terminales centrales de las fibras aferentes primarias: focos en los receptores glutamatérgicos ( sacado de  1.. El glutamato se une con tres tipos de receptores que, de derecha a izquierda, son: el receptor ionótropo ácido amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol propiónico (AMPA)/kainato («AMPA-r») que abre un canal de sodio; el receptor metabótropo («mGlu-r») que activa a una proteína G y el receptor ionótropo N-metil-D-aspartato (NMDA) que abre un canal aniónico, preferentemente cálcico. La función de la proteína G del receptor metabótropo es doble. Por una parte, activa a una adenilato ciclasa (1) y ésta activa a una proteína cinasa A (PKA) que, en última instancia, sensibiliza al receptor AMPA-r por fosforilación. Por otra parte, activa (de derecha a izquierda) a una fosfolipasa C (PLC), responsables de la formación de diacilglicerol (DAG) (2) y de inositol trifosfato (IP3 ) (3) a partir del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2 ). El DAG activa a una proteína cinasa C (PKC), responsable de la fosforilación del receptor NMDA. El IP3 moviliza las reservas de calcio intracelular contenidas en el retículo endoplasmático. La alta concentración de calcio intracelular activa a la NO-sintetasa, fuente de una producción de NO intracelular a partir de la arginina (4). El NO aumenta localmente la concentración de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) mediante la activación de guanilato ciclasa. Además, es muy difusible y puede alcanzar elementos presinápticos, células gliales o el núcleo de la neurona. Contribuye a modificar la expresión de algunos genes. En reposo, el receptor NMDA está bloqueado por un ion Mg ++ . La unión al receptor de dos moléculas de glutamato y dos moléculas de su coagonista, la glicina, expulsa al magnesio del canal. Éste, «dependiente del voltaje», puede abrirse entonces si el potencial de membrana de la neurona ha alcanzado un nivel suficiente. GDP: guanosindifosfato; GTP: guanosintrifosfato; ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico.

 

 

 

Reseñar : 

  • La transmisión de los mensajes nociceptivos periféricos hacia las neuronas espinales  en las sinapsis  depende de dos grupos principales de sustancias: los aminoácidos excitadores, que son los neurotransmisores propiamente dichos, y los neuropéptidos, que modulan los efectos de aquéllos. Su liberación por exocitosis de las vesículas sinápticas depende, ante todo, de la concentración del calcio presináptico, a su vez determinada por las corrientes cálcicas que recorren los canales específicos dependientes de voltaje de alto umbral. Estos mecanismos son regulados por receptores presinápticos. Entre los receptores «pronociceptivos», se citan los receptores P2X (y el ATP), los receptores 5-HT3 (y la serotonina) y los receptores EP (y las prostaglandinas). Entre los receptores «antinociceptivos», se mencionan GABA B (y GABA), alfa2 (noradrenalina), 5-HT 1A y 5-HT 1B (serotonina) y, por orden de importancia, los receptores opioides mu >> delta > kappa.

 

 

Figura 1 . Liberación de los neuromediadores y neuromoduladores por las terminaciones centrales de las fibras aferentes primarias  ( sacado de  1. La aparición de potenciales de acción en las membranas de las terminaciones  (  ver  Creación y transmisión del impulso nervioso en las neuronas )  provoca la abertura de canales de calcio dependientes del voltaje (1). El aumento de la concentración de calcio desencadena la liberación de algunos mediadores en las sinapsis , entre ellos el glutamato. Éste interactúa con tres tipos de receptores postsinápticos que, de derecha a izquierda, son: receptor ionótropo ácido amino-3-hidroxi-5- metil-4-isoxazol propiónico (AMPA)/kainato («AMPA-r») que abre un canal de sodio (2); receptor metabótropo («mglu-r») que sensibiliza al receptor AMPA/kainato con una proteína cinasa A y al receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) con una proteína cinasa C (3); receptor NMDA que abre un canal aniónico, preferentemente cálcico (4). Además, el glutamato liberado en la  hendidura sináptica  se fija a receptores presinápticos para favorecer su propia liberación o ser capturado por transportadores activos situados en las membranas de la terminación y astrocitos que la rodean (5). Los péptidos, en particular la sustancia P (sP), también son liberados (6). El complejo ligando-receptor sP/NK1 se internaliza rápidamente para ser reciclado. Bajo la influencia del factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es sobreexpresado por los fenómenos inflamatorios periféricos (7). Se une al receptor de alta afinidad TrkB para fosforilar al receptor NMDA por intermedio de una proteína cinasa C (PKC). Estos fenómenos, determinados ante todo por la concentración de calcio presináptico, dependen de numerosos mecanismos que favorecen o inhiben la liberación de neuromediadores y neuromoduladores (cf texto). Aquí están representados sólo por el receptor GABAB (8) a efectos de no sobrecargar la figura. Por último, el calcio citosólico del elemento postsináptico activa la producción de óxido nítrico y de COX-2. En colaboración con los receptores NMDA presinápticos, prostaglandinas (PGE) y óxido nítrico (NO) favorecen la entrada de calcio en el elemento presináptico (9). Recuadro: contribuciones relativas de los receptores al potencial postsináptico excitador (PPSE).

 

* La sustancia P modula la transmisión sináptica, a través de una proteína cinasa C, por fosforilación de los receptores NMDA. Sin embargo, como el complejo ligando-receptor sustancia P/NK1 se internaliza muy rápidamente, la fugacidad de sus efectos no sorprende.

  • La transmisión sináptica ocurre en un rango de tiempo desde los diez milisegundos para los transmisores rápidos (el glutamato actuando sobre el receptor AMPA), a cientos de milisegundos (el glutamato sobre el receptor NMDA), a diez segundos ( taquininias actuando sobre el receptor de la neurokinina )  ,  o el  glutamato sobre el receptor metabotrópico mGluR
  • La actividad de algunas sinapsis  aferentes primarias y sinapsis  de interneuronas pueden inducir potenciales pos sinápticos excitatorios (PPE) que no despolarizan suficientemente a la neurona al nivel umbral . Estos impulsos sinápticos subumbrales son una forma potencial de acumular la excitabilidad neuronal, y puede ser utilizada cuando la transmisión sensorial necesita ser incrementada. Teóricamente esto puede ocurrir de 2 formas: por incremento de la eficacia de las sinapsis   excitadoras (  facilitación aferente primaria o facilitación interneuronal heterosináptica) o por disminución de la actividad sináptica  inhibitoria (cambios en la inhibición descendente o segmental)

Última actualización el 11/12/2023

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