Introducción
Los nociceptores son un grupo especial de receptores situados al final del axón de una neurona sensorial que se activan frente a estímulos estímulos nocivos químicos, térmicos y mecánicos. Estas estructuras son responsables de la transducción y la transmisión del estímulo nociceptivo a través de neuronas, de tipo pseudounipolar, que tienen los cuerpos neuronales en los ganglios de la raíz dorsal y un axón dividido en dos ramas: 1) una rama periférica, que inerva los diferentes tejidos y 2) una rama central que viaja por la raíz dorsal del nervio espinal para entrar en la médula espinal y establecer sinapsis con la neuronas nociceptivas del asta posterior de la médula espinal -neuronas de segundo orden-. Estas neuronas sensitivas tienen una gran diversidad de propiedades morfológicas y funcionales (propiedades de membrana, localización laminar de la proyección central, contenido neuroquímico o propiedades de respuesta de las redes centrales que activan).
Figura 1 Nociceptores. Los nociceptores son receptores sensoriales que responden a estímulos que lesionan los tejidos o que podrían hacerlo, y están situados al final del axón de una neurona sensorial. Estos receptores se caracterizan por: 1) El tipo de estímulos a los que son sensibles; 2) La clase de fibra nerviosa que sirve al receptor: las fibras aferentes que se encargan de transmitir las señales de dolor son , casi de manera exclusiva , las fibras Ad y C, aunque en determinades circuntancias también pueden participar fibras Ab; 3) Las características de respuesta del receptor: latencia lenta o rápida, corta o larga; 4) Las proteínas del canal iónico expresadas en la membrana de la célula receptora .
Los nociceptores son elementos clave en la sensibilización periférica en el dolor
Contenido del artículo
- Los nociceptores están presentes en la mayor parte de los órganos y sistemas del organismo. Así, la sensación de dolor no sólo se produce en la piel o en las mucosas, sino también en los músculos, el intestino o la vejiga
- Los nociceptores tienen cuatro propiedades básicas: 1) Alto umbral de estimulación, es decir, se activan sólo frente a estímulos nocivos intensos; 2) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos ? diferencia los inocuos de los nocivos- ; 3) Carecer de actividad espontánea en ausencia de estiulación nociva previa ; 4) Naturaleza no adaptativa a los estímulos nociceptivos : Al revés que la mayoría de los otros receptores sensitivos del cuerpo, la adaptación de los receptores para el dolor es muy escasa y a veces nula en absoluto. En realidad bajo ciertas condiciones, la excitación de las fibras para el dolor crece cada vez más, sobre todo en el tipo lento, sordo, nauseoso, si el estímulo doloroso persiste. Este aumento de la sensibilidad en los receptores para el dolor se llama hiperalgesia
- Los criterios de clasificación del nociceptor son múltiples:
I.- Atendiendo al tipo de estímulo responsable de su activación:
Figura 1. Diversidad de nociceptores. Hay una variedad de subtipos de nociceptores que expresan repertorios únicos de moléculas de transducción capaces de detectar una o más modalidades de estímulo. Por ejemplo, los nociceptores sensibles al calor expresan TRPV1 y posiblemente otros receptores térmicos aún no identificados; la mayoría de nociceptores sensibles al frío expresan TRPM8, mientras que un pequeño subconjunto probablemente expresen otros receptores al frío no identificados. Los nociceptores polimodales también expresan quimiorreceptores (por ejemplo, TRPA1) y uno o más canales de mecanotransducción aún no identificados. Estos nociceptores también expresan una serie de canales de sodio (como NaV 1.8 y 1.9) y canales de potasio (como TRAAK y TREK-1) que modulan excitabilidad del nociceptor y/o contribuyen a la propagación del potencial de acción. En la figura se muestran tres subconjuntos principales de nociceptores de fibra C, pero la diversidad funcional y molecular es más compleja.
- Nociceptores mecánicos (mecanonociceptores): Son nociceptores que se activan principalmente debido a un desplazamiento mecánico considerable, por estrés mecánico secundario o una presión directa o debido a una deformación tisular. Este tipo de nocicepción conlleva respuestas muy veloces porque los receptores mecánicos transmiten aferencias a través de fibras A delta, nervios mielinizados de conducción rápida
- Nociceptores térmicos : son nociceptores que se activan por el calor ( > 45ºC) o el frío (< 5º C ) lesivo. La conducción desde los nociceptores térmicos también tiene lugar a través de fibras A delta y por tanto se transmiten a una velocidad elevada.
- Nociceptores químicos: son nociceptores que responden a diversos compuestos químicos que los tejidos liberan al sufrir daños, como la bradicinina y la histamina. Asimismo detectan la presencia de sustancias tóxicas externas que pueden provocar lesiones tisulares, como la capsaicina del pimiento picante y la acroleína del tabaco.
- Nociceptores polimodales: son nociceptores que se activan mediante diferentes tipos de estímulos, como el calor, el frío, la presión mecánica o las sustancias irritantes (químicas )
- Nociceptores silentes: Nociceptores que sólo responden a estímulos en presencia de inflamación
II.-Dependiendo de las combinaciones de receptores de membrana (receptores ionotrópicos, receptores metabotrópicos) que presenten y de su capacidad para expresar diferentes transmisores . En los nociceptores se localizan multitud de receptores ionotrópicos diferentes, por ejemplo , receptores purinérgicos ( P2X3), de sustancia P (NK1), de factor de crecimiento nervioso (NGF) , canales de sodio (Nav 1.8), calcio y potasio, sensibles a la concentración extracelular de protones (ASIC), sensibles al potencial transitorio de receptor (TRPV), de serotonina ( 5HT3), de GABA, etc, además de diversos receptores metabotrópicos, como los opioides, los glutamatérgicos y los cannabinoides. Muchos de estos receptores tienen capacidad para responder a diferentes tipos de estimulación, siempre que estos estímulos alcancen una intensidad potencialmente nociva , o a diferentes neurotransmisores o neuromoduladores que facilitan o reducen la transmisión de la información nociceptiva
Figura 2. Receptores ionotrópicos: canales iónicos de los nociceptores. Están compuestos por múltiples subunidades que se unen para formar un canal de iones. El agonista se une a la superficie extracelular de una de estas subunidades (el sitio preciso depende del receptor) para abrir directamente el canal (es decir, el receptor y el canal son una y la misma proteína). La apertura permite la transferencia de iones por un gradiente electroquímico y puede estar mediada indirectamente por proteínas G . Los canales iónicos se dividen en tres tipos; los regulados por voltaje, los regulados por ligando extracelular y los que se regulan por ligandos intracelulares aunque otros autores los clasifican en solo dos grupos; los regulados por voltaje y los operados por receptores
Figura 3. Receptores metabotrópicos de los nociceptores. En los receptores metabotrópicos el receptor y el canal son distintas estructuras, son distintas proteínas requiriendo la existencia de un sistema de comunicación entre ambs, que se denominan mensajeros intracelulares. Estos receptores se activan a partir de la recepción con un ligando o neurotransmisor específico. Se caracterizan por dar una respuesta lenta. No obstante, a pesar de que los receptores metabotrópicos sean relativamente más lentos que otros tipos de receptor, lo cierto es que su actuación es también más duradera en el tiempo. Otra ventaja de estos receptores es que permiten la apertura de diversos canales al mismo tiempo, dado que los segundos mensajeros pueden actuar en cascada (generando la activación de diferentes proteínas y sustancias) de tal manera que la actuación de los receptores metabotrópicos puede ser más multitudinaria y permitir con mayor facilidad la generación de algún tipo de potencial. En la figura se muestran algunos neurotransmisores con receptroes metabotrópicos acoplados a fosfolipaca C y a la adenilciclasa .
III-De acuerdo al tipo de fibra que se encargan de transmitir las señales de dolor. La clasificación más habitual de las fibras que transmiten la nocicepción se basa en la conducción de sus axones periféricos, relacionado con el diámetro del mismo y si el axón es mielínico o no. Basándose en esto, las fibras son fundamentalmente fibras de tipo Ab, Ad y C .
Figura 4. Principales nociceptores cutáneos. Las fibras C (no mielinizadas) y Ad (poco mielinizadas), responsables de las sensaciones termoalgésicas, están conectadas a terminales libres. Las fibras Ab (muy mielinizadas), responsables de las sensaciones táctiles, están conectados a receptores bien diferenciados histológicamente, como los corpúsculos de Meissner -que responden estímulos de baja presión aplicados sobre la piel- , los corpúsculos de Ruffini - que responden a las vibraciones de los baja frecuencia (50 Hz)- , los discos de Merkel ? mecanorreceptores que responden a hendiduras en la piel- , los receptores del folículo piloso ? en ellos existen diferentes receptores que responden a los movimientos del folículo - y los corpúsculos de Pacini - que responden a las vibraciones de alta frecuencia (300 Hz)-. Estas fibras se agrupan para formar los nervios . Sus cuerpos celulares se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal
Tabla 1. Clasificación de las fibras nerviosas según tamaño y velocidad de conducción
- La fibras Ab : son fibras que contienen grandes axones mielínicos con velocidades de conducción rápidas. En condiciones normales no participan en la transmisión de estímulos nociceptivos . No obstante, en determinadas situaciones, como la hiperalgesia y la alodinia, pueden también estar involucradas en dicha transmisión .
- Las fibras Ad : son fibras mielínicas de pequeño diámetro ( 1-6 mm ) con velocidades de conducción rápidas ( 5-30 m / seg ). Transmiten información procedentes de nociceptores de tipo mecánico y térmico con relativa precisión, lo que evidencia que se localizan en el lugar de la lesión . Son responsables de la percepción inmediata del dolor después del estímulo lesivo : conducen señales de dolor de corta latencia que precian respuestas rápidas ( dolor primario , rápido o agudo ) . Algunas fibras Ad pueden tener respuestas polimodales y comenzar a excitarse después que se haya alcanzado un umbral alto de excitación tras la producción del daño tisular
- Las fibras C: son fibras amielínicas de diámetro muy reducido ( 0,5-1,2 mm) con velocidad de conducción lenta ( 0,5-2 m / seg ) .
IV.-Según su localización : Los nociceptores están presentes en piel, músculos, articulaciones y vísceras, con diferentes grados de densidad. Es esta densidad de población la que permite lque exista una capacidad sensorial diferencial, por ejemplo, la diferencia entre el pinchazo en el dedo y la espalda.
- Los nociceptores responden de forma directa a estímulos lesivos o indirecta a algunas de las sustancias liberadas por el tejido lesionado. De hecho, la mayoría de nociceptores pueden considerarse quimioceptores, sensibles a cambios de la concentración de determinadas sustancias como la adenosina-5'- trifosfato (ATP), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), bradicinina, prostaglandina E2, serotonina y protones (H +), que son liberados por las células epiteliales. mastocitos, macrófagos, etc. Dada la abundancia de ligandos y canales iónicos activados por voltaje, la transmisión nociceptiva involucra múltiples canales, en lugar de uno solo, activados por voltaje o ligando
Figura 1. Mediadores químicos, transmisores y otros factores implicados en la activación de los nociceptores de fibras nerviosas periféricas. El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas o nociceptores. Entre otras encontramos: iones ( H+ y K+), la bradikinina, prostaglandinas (PG), leucotrienos, serotonina, histamina, SP, tromboxanos, factor activador de la plaqueta , protones y radicales libres, citokinas como las interleukinas (IK), el factor de necrosis tumoral (TNF) y neurotrofinas (especialmente el factor de crecomiento nervioso (NGF). La mayoría de los mediadores inflamatorios identificados actualmente tiene su origen en los componentes fosfolipídicos de las membranas celulares, que se liberan como consecuencia de la destrucción de las mismas.
- La activación del nociceptor provoca a nivel moléculofuncional 2 tipos de procesos: 1) La activación propiamente dicha y 2) la modificación de la sensibilidad del receptor. Ambos se producen como consecuencia de cambios en la membrana neuronal en la conductancia al sodio, potasio y calcio, que pueden ser producidos por acción directa sobre el canal iónico o mediante la apertura de canales iónicos asociados a receptores de membrana .
1.-La activación propiamente dicha: generación de potenciales de acción . Cuando un estímulo nocivo activa los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas que despolarizan la membrana que se propagan y envían información sobre la presencia, localización y caraterísticas del estímulo nocivo Más específicamente, se producen despolarizaciones análogas a los potenciales postsinápticos excitadores (EPSP, del inglés excitatory postsynaptic potentials) llamadas potenciales de receptor o generadores, porque sirven para generar potenciales de acción en respuesta a estimulación sensorial. Puesto que las neuronas sensoriales son seudounipolares, los potenciales de acción producidos en respuesta al potencial generador se conducen de manera continua desde la periferia hacia el CNS
2.-La modificación de la sensibilidad al receptor. Esta modificación puede ser en 2 sentidos:1) disminuyendo el umbral de excitación y aumentando el numero de receptores : este proceso se denomina regulación hacia arriba (up-regulation), o 2) aumentando el umbral de excitación y disminuyendo el número de receptores : este proceso se denomina regulación hacia abajo o infrarregulación (down-regulation) . Entre los mediadores químicos que provienen del tejido circundante al receptor y que modifican su sensibilidad tenemos para la suprarregulación : PG , bradikinina e histamina, y para la infrerregulación : el oxido nítrico. El mismo nociceptor puede liberar SP con lo que suprarregula
Figura 2 Procesos de membrana e intracelulares implicados en el control de la excitabilidad de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Cuando un estímulo nocivo activa los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas (Na+, Ca2+) que facilitan el disparo de potenciales de acción y la transmisión del estímulo.
- Cabe reseñar, en relación a la activación de los nociceptores,que:
- La estimulación breve , FÁSICA, sin lesión tisular asociada, induce un reflejo de retirada al inducir la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción conducido hacia las astas posteriores de la médula espinal. Este estímulo no pasa hacia centros encefálicos. La percepción dolorosa será puntual y habrá un reflexo flexor adecuado. El nociceptor recupera en breve tiempo su sensibilidad basal.
- La estimulación TÓNICA, más duradera, se asocia a la liberación de compuestos como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanía de los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen vasodilatación y extravasación plasmática, con la aparición de edema. De esta manera participan en la generación de una inflamación neurógena que contribuye a la sensibilización al dolor (ver más adelante) y se asocia a una respuesta dolorosa aumentada en el sitio de la lesión -hiperalgesia primaria- . Asimismo, la activación de numerosas fibras aferentes primarias, como por ejemplo en la artritis, puede despolarizar las terminales centrales de otras fibras aferentes , iniciándose un potencial de acción antidrómico en las fibras aferentes primarias denominado reflejo de la raíz dorsal (RRD). Este último fenómeno también contribuye al proceso inflamatorio correlacionándose con una expansión de la sensación dolorosa por fuera de la zona - hiperalgesia secundaria-
Última actualización el 28/09/2020