Nociceptores

• Los nociceptores están presentes en la mayor parte de los órganos y sistemas del organismo. Así, la sensación de dolor no sólo se produce en la piel o en las mucosas, sino también en los músculos, el intestino o la vejiga
• Los nociceptores tienen cuatro propiedades básicas: 1) Alto umbral de estimulación, es decir, se activan sólo frente a estímulos nocivos intensos; 2) Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos ? diferencia los inocuos de los nocivos- ;  3) Carecer de actividad espontánea en ausencia de estiulación nociva previa  ; 4) Naturaleza no adaptativa  a los  estímulos nociceptivos : Al revés que la mayoría de los otros receptores sensitivos del cuerpo, la adaptación de los receptores para el dolor es muy escasa y a veces nula en absoluto. En realidad bajo ciertas condiciones, la excitación de las fibras para el dolor crece cada vez más, sobre todo en el tipo lento, sordo, nauseoso, si el estímulo doloroso persiste. Este aumento de la sensibilidad en los receptores para el dolor se llama hiperalgesia

• Los criterios de clasificación  del nociceptor son múltiples:

I.- Atendiendo al tipo de estímulo responsable de su activación:

Figura 1. Diversidad de nociceptores. Hay una variedad de subtipos de nociceptores que expresan repertorios únicos de moléculas de transducción  capaces de detectar una o más modalidades de estímulo. Por ejemplo, los nociceptores sensibles al calor expresan TRPV1 y posiblemente otros receptores térmicos aún no identificados; la mayoría de nociceptores  sensibles al frío expresan TRPM8, mientras que un pequeño subconjunto probablemente expresen otros receptores al frío no identificados. Los nociceptores polimodales también expresan quimiorreceptores (por ejemplo, TRPA1) y uno o más canales de mecanotransducción aún no identificados. Estos nociceptores también expresan una serie de canales de sodio (como NaV 1.8 y 1.9) y canales de potasio (como TRAAK y TREK-1) que modulan excitabilidad del nociceptor y/o contribuyen a la propagación del potencial de acción. En la  figura  se muestran tres subconjuntos principales de nociceptores de fibra C, pero la diversidad funcional y molecular es más compleja.

• Nociceptores mecánicos (mecanonociceptores): Son nociceptores que se activan principalmente debido a un desplazamiento mecánico considerable, por estrés mecánico secundario o una presión directa o debido a una deformación tisular. Este tipo de nocicepción conlleva respuestas muy veloces porque los receptores mecánicos transmiten aferencias a través de fibras A delta, nervios mielinizados de conducción rápida
• Nociceptores térmicos : son nociceptores que se activan por el calor ( > 45ºC) o el frío (< 5º C ) lesivo. La conducción desde los nociceptores térmicos también tiene lugar a través de fibras A delta y por tanto se transmiten a una velocidad elevada.
• Nociceptores químicos: son nociceptores que responden a diversos compuestos químicos que los tejidos liberan al sufrir daños, como la bradicinina y la histamina. Asimismo detectan la presencia de sustancias tóxicas externas que pueden provocar lesiones tisulares, como la capsaicina del pimiento picante y la acroleína del tabaco.
• Nociceptores polimodales: son nociceptores que se activan mediante diferentes tipos de estímulos, como el calor, el frío, la presión mecánica o las sustancias irritantes (químicas )
• Nociceptores silentes: Nociceptores que sólo responden a estímulos en presencia de inflamación

II.-Dependiendo de las combinaciones de receptores de membrana (receptores ionotrópicos, receptores metabotrópicos) que presenten y de su capacidad para expresar diferentes  transmisores . En los nociceptores  se localizan multitud de receptores ionotrópicos diferentes, por ejemplo , receptores purinérgicos ( P2X3),  de sustancia P (NK1), de factor de crecimiento nervioso (NGF) , canales de sodio (Nav 1.8), calcio y potasio, sensibles a la concentración extracelular de protones  (ASIC), sensibles al potencial  transitorio  de receptor (TRPV),  de serotonina ( 5HT3),  de GABA, etc,  además de  diversos receptores metabotrópicos, como los opioides, los glutamatérgicos y los cannabinoides. Muchos de estos receptores tienen capacidad para responder a diferentes tipos de estimulación, siempre que estos  estímulos alcancen una  intensidad potencialmente nociva ,  o  a  diferentes neurotransmisores o neuromoduladores que  facilitan o  reducen  la transmisión  de la información nociceptiva

Figura 2.  Receptores ionotrópicos:  canales iónicos de los nociceptores. Están compuestos por múltiples subunidades que se unen para formar un canal de iones. El agonista se une a la superficie extracelular de una de estas subunidades (el sitio preciso depende del receptor) para abrir directamente el canal (es decir, el receptor y el canal son una y la misma proteína). La apertura permite la transferencia de iones por un gradiente electroquímico y puede estar mediada indirectamente por proteínas G . Los canales iónicos se dividen en tres tipos; los regulados por voltaje, los regulados por ligando extracelular y los que se regulan por ligandos intracelulares aunque otros autores los clasifican en solo dos grupos; los regulados por voltaje y los operados por receptores

Figura  3.  Receptores metabotrópicos  de los nociceptores. En los receptores metabotrópicos el receptor y el canal son distintas estructuras, son distintas proteínas requiriendo la existencia de un sistema de comunicación entre ambs, que se denominan mensajeros intracelulares.  Estos receptores se activan a partir de la recepción con un ligando o neurotransmisor específico. Se caracterizan por dar una respuesta lenta.  No obstante, a pesar de que los receptores metabotrópicos sean relativamente más lentos que otros tipos de receptor, lo cierto es que su actuación es también más duradera en el tiempo. Otra ventaja de estos receptores es que permiten la apertura de diversos canales al mismo tiempo, dado que los segundos mensajeros pueden actuar en cascada (generando la activación de diferentes proteínas y sustancias) de tal manera que la actuación de los receptores metabotrópicos puede ser más multitudinaria y permitir con mayor facilidad la generación de algún tipo de potencial. En la figura se muestran algunos neurotransmisores  con receptroes metabotrópicos acoplados a fosfolipaca C y  a la adenilciclasa  .  

III-De acuerdo al tipo de fibra que se encargan de transmitir las señales de dolor. La clasificación más habitual de las fibras  que  transmiten la nocicepción se basa en la conducción de sus axones periféricos, relacionado con el diámetro del mismo y si el axón es mielínico o no. Basándose en esto, las fibras son fundamentalmente fibras de tipo Ab, Ad y  C .  

Figura 4. Principales nociceptores cutáneos. Las fibras C (no mielinizadas) y Ad (poco mielinizadas), responsables  de las  sensaciones termoalgésicas, están conectadas a terminales libres. Las fibras Ab (muy mielinizadas), responsables de las sensaciones táctiles, están conectados a receptores bien diferenciados histológicamente, como los corpúsculos de Meissner -que responden estímulos de  baja presión aplicados sobre la piel- , los corpúsculos de Ruffini - que responden a las vibraciones de los baja frecuencia (50 Hz)- , los discos de Merkel ? mecanorreceptores  que responden a hendiduras en la piel- , los  receptores del folículo piloso ? en  ellos  existen  diferentes  receptores que responden a los  movimientos del folículo -  y los corpúsculos de Pacini -  que responden a las vibraciones de alta frecuencia (300 Hz)-. Estas fibras se agrupan para formar los nervios . Sus cuerpos celulares se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal

Tabla 1.  Clasificación de las fibras nerviosas según tamaño y velocidad de conducción

• La fibras Ab : son fibras que contienen grandes axones mielínicos con  velocidades  de conducción  rápidas.  En condiciones normales no participan en la transmisión de estímulos  nociceptivos . No obstante, en determinadas situaciones, como la hiperalgesia y la alodinia, pueden también estar involucradas en dicha transmisión .
• Las fibras Ad  : son  fibras  mielínicas de pequeño diámetro ( 1-6 mm )  con velocidades de conducción rápidas ( 5-30 m / seg ). Transmiten información procedentes de nociceptores de tipo mecánico y térmico con relativa precisión, lo que evidencia que se localizan en el lugar de la lesión . Son responsables de la percepción inmediata del dolor después del estímulo lesivo : conducen señales de dolor de corta latencia que precian respuestas rápidas (  dolor primario , rápido o agudo )  .  Algunas fibras  Ad pueden tener respuestas polimodales y comenzar a excitarse después que se haya alcanzado un  umbral alto  de excitación tras la producción del daño tisular
• Las fibras C:  son fibras amielínicas de diámetro muy reducido ( 0,5-1,2 mm) con velocidad de conducción lenta ( 0,5-2 m / seg ) .

IV.-Según su localización  : Los nociceptores están presentes en piel, músculos, articulaciones y vísceras, con diferentes grados de densidad. Es esta densidad de población la que permite lque exista una capacidad sensorial diferencial, por ejemplo, la diferencia entre el pinchazo en el dedo y la espalda.

• Los nociceptores responden de forma directa a estímulos lesivos o indirecta a algunas de las sustancias liberadas por el tejido lesionado. De hecho, la mayoría de nociceptores pueden considerarse quimioceptores, sensibles a cambios de la concentración de determinadas sustancias como la adenosina-5'- trifosfato (ATP), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), bradicinina, prostaglandina E2, serotonina y protones (H +), que son liberados por las células epiteliales. mastocitos, macrófagos, etc. Dada la abundancia de ligandos y canales iónicos activados por voltaje, la transmisión nociceptiva involucra múltiples canales, en lugar de uno solo, activados por voltaje o ligando

   Figura 1. Mediadores químicos, transmisores y otros factores implicados en la activación de los nociceptores de fibras nerviosas periféricas.  El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas o nociceptores.  Entre otras encontramos: iones  ( H+ y K+), la bradikinina, prostaglandinas (PG), leucotrienos, serotonina, histamina,  SP, tromboxanos, factor  activador de la plaqueta , protones y  radicales libres, citokinas como las interleukinas (IK), el factor de necrosis tumoral (TNF) y neurotrofinas  (especialmente  el factor de crecomiento nervioso (NGF). La mayoría de los mediadores inflamatorios identificados actualmente tiene su origen en los componentes fosfolipídicos de las membranas celulares, que se liberan como consecuencia de la destrucción de las mismas. 

• La activación del nociceptor provoca a nivel moléculofuncional 2 tipos de procesos: 1) La activación propiamente dicha y 2) la modificación de la sensibilidad del  receptor. Ambos se producen como consecuencia de cambios en la membrana neuronal en la  conductancia al sodio, potasio y calcio,  que pueden ser producidos por  acción directa sobre el canal iónico  o mediante la apertura de canales iónicos asociados a receptores de membrana   . 

1.-La  activación  propiamente dicha:  generación de potenciales de acción . Cuando un estímulo nocivo activa  los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas que despolarizan la membrana que se propagan y  envían información sobre la presencia, localización  y caraterísticas del estímulo nocivo  Más específicamente, se producen despolarizaciones análogas a los potenciales postsinápticos excitadores (EPSP, del inglés excitatory postsynaptic potentials) llamadas potenciales de receptor o generadores, porque sirven para generar potenciales de acción en respuesta a estimulación sensorial. Puesto que las neuronas sensoriales son seudounipolares, los potenciales de acción producidos en respuesta al potencial generador se conducen de manera continua desde la periferia hacia el CNS

2.-La modificación de la sensibilidad al receptor.   Esta modificación  puede ser en 2 sentidos:1) disminuyendo el umbral de excitación y  aumentando el numero de receptores  :  este proceso se  denomina regulación hacia arriba (up-regulation), o  2)  aumentando el umbral  de excitación  y disminuyendo el número de receptores :  este proceso se  denomina  regulación  hacia abajo  o infrarregulación (down-regulation) .  Entre los mediadores químicos que provienen del tejido  circundante al  receptor y  que modifican su  sensibilidad  tenemos  para la  suprarregulación  : PG , bradikinina e  histamina,  y para la infrerregulación : el oxido nítrico.  El mismo nociceptor  puede  liberar SP  con lo  que  suprarregula 

Figura 2  Procesos  de  membrana    e  intracelulares    implicados  en el  control   de la  excitabilidad  de las  terminaciones  periféricas  de los  nociceptores. Cuando un estímulo nocivo activa los receptores de membrana se produce una entrada de iones con cargas positivas (Na+, Ca2+) que facilitan el disparo de potenciales de acción y la transmisión del  estímulo.  

• Cabe reseñar, en relación a la  activación de los  nociceptores,que:

1. La estimulación breve , FÁSICA, sin lesión  tisular  asociada,  induce  un  reflejo  de  retirada al  inducir la despolarización de la membrana  del nociceptor y la  generación  de un potencial de acción conducido hacia las astas posteriores de la médula espinal. Este  estímulo no pasa  hacia  centros  encefálicos. La percepción dolorosa  será puntual y habrá un reflexo flexor adecuado. El nociceptor recupera en breve tiempo su  sensibilidad basal.
2. La estimulación TÓNICA, más duradera, se asocia a la liberación de compuestos como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el  glutamato. Estas sustancias se liberan en la cercanía de los vasos sanguíneos de pequeño calibre e inducen vasodilatación y extravasación plasmática, con la aparición de  edema. De esta manera participan en la generación de  una inflamación  neurógena  que contribuye a la sensibilización al dolor (ver más adelante) y se asocia a una respuesta dolorosa aumentada en el sitio de la lesión -hiperalgesia primaria- .  Asimismo, la activación de numerosas fibras aferentes primarias, como por ejemplo en la artritis, puede despolarizar las terminales centrales de otras fibras aferentes , iniciándose un potencial de acción antidrómico en las fibras aferentes primarias denominado  reflejo de la raíz dorsal (RRD). Este último fenómeno también contribuye al proceso inflamatorio  correlacionándose con una expansión de la sensación dolorosa por fuera de la zona - hiperalgesia secundaria-