Pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico

Última actualización el 19/12/2023

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Introducción

Dentro de las dosis y pautas analgésicas de fármacos administrados para la realización de bloqueos nerviosos en dolor crónico  hay que considerar la del  ziconotide intradural con el fin de obtener un analgesia intradural en dolor crónico tras la  colocación de una bomba intradural implantable.

El ziconotide  se  comercializa  con  el nombre  de  Prialt y es fabricado por  Elan Corporation 1.  Se comercializa en 3 formatos:

-   Viales de 1ml ,  2 ml  y  5ml . Ambos con una concentración de 100 mcg/ml.    Se presenta  como solución transparente e incolora

Figura  1.  Viales  de Prialt-   En los  viales  de Prial 1 ml de solución contiene 100 mcg de ziconotida (como acetato).   

-   Viales de 20 ml. Cada vial de 20 ml contiene 500microgramos de ziconotide (como acetato). La concentración  es de  25 microgramos/ml . Se presenta  como solución transparente e incolora

 

Contenido del artículo

Tabla 1. Dosis  recomendada  de ziconotide intradural para analgesia en infusión  (modificado de 2 )

 

Fármaco

Concentración máxima en  bomba 

Dosis recomendadas para la dosis prueba en bolo intratecal

 

   Rangos de  dosificación inicial recomendados  para terapias a largo plazo  

Máxima  dosis  por día  Comentarios

Ziconotide 

100 mcg/mL

  1-5 mcg

 

Varía  según  sociedad científica  

 

1)  En la UE  (dicha en 3 ) : 

  • La dosis inicial suele ser de 0.1 mcg/hora, equivalentes a 2,4 mcg/dia, hasta una dosis máxima de 0.90 mcg/hora
  • Los ajustes de la dosis se deben realizar en incrementos de 2,4 mcg/día, hasta una dosis máxima de 21,6 mcg/día. El intervalo mínimo entre incrementos de la dosis es de 24 horas; el intervalo recomendado, por razones de seguridad, es de 48 horas o má
  • El intervalo mínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas; el intervalo recomendado, por razones de seguridad, de 48 horas o más

2) Recomendaciones de  PACC2 

  • La dosis inicial de entre 0,5  mcg/día y 1 mcg/día.
  • La titulación y aumento de dosis, se recomienda realizar no más de 1 vez por semana, con incrementos no superiores a 0,5 mcg/día-1,2 mcg/día hasta alcanzar la dosis óptima
  • Dosis de mantenimiento :  4-10 mcg/día
 21,6 mcg

 

  • Las agencias para el medicamento americana y europea (FDA y EMEA respectivamente) han aprobado sólo para el tratamiento humano el ziconotide por vía intratecal en titulación lenta, donde los efectos secundarios son moderados o leves.
  • La mediana de la dosis en el momento de la respuesta es de aproximadamente 6,0 mcg/día y aproximadamente el 75 % de los pacientes con respuesta requirieron ?9,6 mcg/día en ensayos clínicos controlados con placebo. Sin embargo, para limitar la aparición de reacciones adversas graves, los informes de la práctica clínica indican que los pacientes con respuesta pueden requerir una dosis diaria más pequeña de aproximadamente 3,0-4,5 mcg/día o inferior. 
  • La estabilidad de ziconotide depende de su concentración ( más de 25mcg/ml) y de la exposición previa de la bomba al fármaco
  • La concentración de la solución utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 mcg/ml de Ziconotide en una bomba externa y a 25 mcg/ml en una interna.

 

Consideraciones  generales

  • Los pacientes deben someterse a una evaluación neuropsiquiátrica antes, después de instaurar y durante la administración de  ziconotide intradural, e inmediatamente tras la aparición de cualquier signo o síntoma depresivo 
  • La colocación intratecal óptima de la punta del catéter en el momento de  la  implantación de una bomba intradural   no ha sido determinada. La colocación más inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas relacionadas con ziconotide Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel cerebral. 
  • Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar antes de su uso y de forma aséptica con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes
  • La concentración de la solución utilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 mcg/ml de Ziconotide en una bomba externa y a 25 mcg/ml en una interna.
  • Se prefiere  titular de  forma lenta  a una dosis media baja ya que se asocia a una mejora significativa del dolor y a una menor cantidad de  efectos adversos en comparación a protocolos de titulación más rápidos descritos en tiempos anteriores 4
  • Siempre que sea posible, mismo sistema de inicio y escalados
  • Es posible diluir y conservar ziconotide en jeringa, siempre que se cumplan unas condiciones (test o domicilio). En estos  casos  la dilución de Prialt se debe realizar antes de su uso y de forma aséptica con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes.   Una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba de perfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación útiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2ºC y 8ºC
  • En  relación  a la estabilidad  del  producto

- Al  tener el  ziconotide una estabilidad limitada - ya que se degrada en aminoácidos simples antes que la morfina, lo cual va a afectar a su eficacia (pero no se indica que esto afecte a la seguridad del uso intratecal de las mezclas combinadas con ziconotida)- ,  al disminuir la cantidad de ziconotide en la bomba, y por lo tanto la eficacia, habrá que rellenar la bomba antes si queremos mantener el 100% de eficacia de ziconotida durante todo el tiempo

 

Hay que recordar que pasados 30 días pocas mezclas pueden estar garantizadas en su estabilidad con ziconotida, recordando la necesidad de usar preferentemente altas concentraciones de ziconotide y bajas temperaturas de conservación 

 

-  En mezclas:  1) ziconotide se ve afectada por el pH   y la concentración del resto de fármacos, sobre todo la de morfina;  2) La dilución de la mezclas afecta negativamete a la estabidad, es decir, cuanto  mas diluida la mezcla tendrá menos estabilidad el ziconotida y, por tanto, una mayor degradación  .

- Hay un estudio que compara diferentes situaciones y concentraciones de ziconotide en una bomba intradural 5

-->El ziconotide es estable a alta concentración (100 microg/ml)

--> Degradación a 25 microg/ml  

  • El  ziconotide es más estable cuando se formula que cuando se diluye
  • El ziconotide  es más estable en exposición previa a la bomba de ziconotida  que para la bomba nueva 
La estabilidad de Ziconotide  depende  de su concentración ( más de 25mcg/ml) y de la exposición previa de la bomba al fármaco

--> En este estudio Prialt es estable durante 60 días a 37ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba CADD-Micro

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  • Cuando  se inicia  tratamiento  con  ziconotide :

1.-  Debemos  considerar  ajuste de medicaciones sistémicas con el fin  de  preveer efectos indeseables .  Así, si se administran diuréticos, el riesgo de aparición de efectos secundarios por ziconotide es mayor, porque provocan una disminución de su aclaramiento. Asimismo, aquellos medicamentos que afectan al movimiento transcelular del calcio o a los canales tipo N, son susceptibles de aumentar el riesgo de sufrir efectos adversos. Y, por el mismo motivo, medicamentos tales como antiepilépticos, sedantes y neurolépticos, son capaces de aumentar el riesgo de aparición de efectos adversos en el sistema nervioso central.

2.- En  caso  de comenzar un  tratamiento  con  ziconotide  y  tener que retirar una  infusión de  morfina intradural     Ziconotide no interacciona con los receptores  opioides. Si al comenzar el tratamiento con ziconotida se interrumpe la administración de opiodes, la retirada de estos debe ser progresiva  Para ello la perfusión de morfina intradural   debe disminuirse progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamente equivalente de opiides por vía oral. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina intradural , pero exige una atención especial, pues se ha observado una tasa elevada de reacciones adversas neuropsiquiátricas (confusión y procesos de pensamiento anómalos, reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunas de ellas graves, a pesar de la baja dosis de ziconotide administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y edema periférico al añadir ziconotide IT a morfina intradural Se tolera mejor la incorporación de morfina intradural a dosis estables de ziconotide IT

 

Forma  de preparación bomba  de infusión .  Limpieza de la bomba y primeras cargas

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantación Synchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente.
Se ha demostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37 ºC en la bomba Synchromed cuando la bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debe ser sustituida al cabo de 14 días.  Por otra partr Prialt es estable durante 60 días a 37 ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta al medicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bomba CADD-Micro. 

 

  • Las bombas utilizadas anteriormente para administrar otros medicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), antes de proceder a cargarlas con Prialt.

 

 

  • Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de Prialt en concentraciones de 25 mcg/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede disminuir debido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato. 

 

  • Después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo el reservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.   Ejm : 

 

Pautas  de ziconotide utilizando  una bomba intradural implantable

A)  SI SE  ADMINISTRA  SÓLO ZICONOTIDE 

  • La dosis inicial suele ser de 0.1 ug/hora, equivalentes a 2,4 mcg/dia, hasta una dosis máxima de 0.90 mcg/hora.  Ahora bien  , hay  diferencias   según    sigamos  diferentes  sociedades  científicas  

Tabla  1. Ficha  técnica de la  FDA   vs Ficha técnica de de la UE  vs recomendaciones de  PACC