Ziconotide intradural

Última actualización el 31/12/2022

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Introducción

El  ziconotide es un potente analgésico sintético sin características opioides, derivado del veneno de un caracol marino y de administración exclusiva a través de vía intradural .tras  colocación de una bomba intradural implantable

Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N.

Esta sustancia se  utiliza representa una  estrategia analgésica en el control del dolor crónico   como  primera línea para el  alivio del dolor  nociceptivo y dolor neuropático ,   dolor  oncológicodolor no oncológico, localizado o difuso  1 

 

 

Generalidades

El  ziconotide es un potente analgésico sintético , sin características opioides, derivado del veneno de un caracol marino y de administración exclusiva a través de vía intradural .

Su nombre previo era  SNX-111.

Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N

Como  ventajas asociadas  a  su uso  reseñar : 

  1. No se metaboliza en el líquido cefalorraquídeo
  2. No tiene  efectos adversos a nivel sistémico
  3. No hay riesgo de sobredosis 
  4. No hay riesgo de tolerancia : se ha demostrado que la infusión continua mantiene su eficacia analgésica durante meses sin que hayan producido secuelas
  5. No hay riesgo de dependencia  por lo que se puede suspender el tratamiento repentinamente sin síndrome de abstinencia 
  6. No hay riesgo de granuloma
  7. No existe evidencia de supresión hormonal

El ziconotide presenta una serie de ventajas frente a los opioides: no produce dependencia ni depresión respiratoria. Se ha demostrado que la infusión continua mantiene su eficacia analgésica durante meses sin que hayan producido secuelas y que se puede retirar bruscamente sin que aparezca un síndrome de deprivación. Además, no produce desarrollo de tolerancia, probablemente porque puentea los mecanismos secundarios G-proteina dependientes2

Esta sustancia  está  autorizada  por la EMA/AEMPS en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesia intratecal (IT). y la FDA  para el tratamiento del dolor grave crónico, en pacientes que necesitan terapia intratecal y que no toleran o son refractarios al tratamiento con analgésicos sistémicos, terapias adyuvantes, o morfina intratecal.

Nombre comercial y forma farmacéutica

Nombre comercial : Prialt .   Fabricado por  Elan Corporation 3

Se comercializa en 3 formatos:

-   Viales de 1ml  y  5ml . Ambos con una concentración de 100 mcg/ml

Figura  1.  Viales  de Prialt-   En los  viales  de Prial 1 ml de solución contiene 100 mcg de ziconotida (como acetato).   

-   Viales de 20 ml. Cada vial de 20 ml contiene 500 ?g de ziconotida (como acetato). La concentración  es de  25 microgramos/ml 

 

Recordar :

  • Es un producto que sólo se administra por vía intradural .
  • Es una solución transparente e incolora . No se usará la solución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas
  • Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
  • Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar antes de su uso y de forma aséptica con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes

Características químicas

El ziconotide es un péptido de 25 aminoácidos equivalente sintético del CTX MVIIA, una sustancia proveniente del veneno encontrado en el caracol de mar denominado  Conus magnus  con propiedades analgésicas 4,5 .

-->El  Conus Magnus es un  molusco de forma cónica que se vale de las conotoxinas para paralizar a sus presas. Las conotoxinas son compuestos de albúminas muy pequeñas, de diez a treinta aminoácidos, que alcanzan rápidamente los canales del calcio.

Figura  1.  Conus Magnus  

 

Características reseñables

  • Es una sustancia hidrofílica.
  • Es compatible con salino normal.
  • Es un fármaco inestable ya que se oxida muy fácilmente.   En  relación  a ello  considerar  :  
    • El  ziconotide lleva en su origen un  estabilizante , la L-metionina , que  va a proteger a la cisteína de la oxidación  y , por lo tanto ,  al zivconotide de la degradación .  Ello  implica que si este  estabilizante se diluye (  esto pasa cuando se disminuye la concentración de ziconotide ) habrá menos  L metionina que ptoteja  a  la  cisteína  de oxidarse y , por lo tanto ,  antes hay que  recargar siel paciente tiene dolor 6
    • La temperatura : Se  considera  que el ziconotide es estable si se mantiene refrigerado entre 2-8 ªC. 
    • La  asociación a  otras sustancias administradas por vía intradural  :
En general, la bibliografía no menciona problemas de seguridad del uso mezclas combinadas intratecales, como puede ser la formación de precipitados, sino que mencionan problemas de estabilidad de los agentes intratecales, como puede ser la degradación( la ziconotida se descompone en aminoácidos que se sepa hasta la fecha no tienen interacción o reacción adversa) 
Recordar: pasados 30 días pocas mezclas pueden estar garantizadas en su estabilidad con ziconotide. Para  aumentar la estabilidad  es  útil usar preferentemente altas concentraciones de ziconotida y bajas temperaturas de conservación
  • Con opioides : Su estabilidad parece rondar como máximo los 30 días, aunque podría perderse entre un 10-20 %
    • En un artículo de Shields en 2008 comprobaron la estabilidad de la mezcla entre ziconotida y fentanilo, confirmándola en un 90 % a los 30 días y un 80 % a los 60 días, siendo superior en tiempo a la estabilidad de ziconotida con morfina de ziconotida con morfina7.
  • Con baclofeno: El baclofeno se ha asociado a ziconotida para cuadros de dolor y espasticidad y se ha  comprobado que tanto un fármaco como otro permanecían estables en más del 80 % a los 30 días8.
  • Con anestésicos locales :Se ha estudiado la estabilidad de ziconotida a bajas concentraciones, junto a ropivacaína, morfina o clonidina. En los tres casos parece ser estable a los 30 días, recordando la importancia de mantener la ziconotida a temperatura inferior a 5 °C.9
  • Con  clonidina  : Se ha estudiado la estabilidad de ziconotida a bajas concentraciones, junto a ropivacaína, morfina o clonidina. En los tres casos parece ser estable a los 30 días, recordando la importancia de mantener la ziconotida a temperatura inferior a 5 °C.10

     

Farmacocinética

El ziconotide   sólo  se  administra  por  vía intradural  en perfusión continua por medio de una bomba intradural ; . Ello  implica que su distribución sea exclusivamente por el  líquido cefalorraquídeo, donde no sufre transformaciones metabólicas, lo que supone que el 100% se encuentra disponible para realizar su acción. 

Debido a las características químicas  del ziconotide  el paso desde el  líquido cefalorraquídeo hasta el  asta posterior de la médula espinal es lento, por lo que existe un tiempo de retraso desde el momento en que es administrado y el inicio de su acción, ocurriendo lo mismo desde el instante en que se suspende su administración y deja de ejercer su efecto.

La vida media en el líquido cefalorraquídeo del ziconotide después de su administración intratecal se sitúa alrededor de 4,6h (rango: 2,9?6,5h); la tasa de aclaramiento en el líquido cefalorraquídeo se acerca a la tasa de aclaramiento del líquido cefalorraquídeo humano (0,3?0,4ml/minuto)11

El principal mecanismo de aclaramiento es por transporte a la circulación sistémica, donde es degradado rápidamente por diversas enzimas.. No se metaboliza en el líquido cefalorraquídeo

Mecanismo de acción

Su mecanismo de acción se relaciona con su actuación como bloqueante de los canales de calcio tipo N por lo que inhibe la liberación  central de neurotransmisores .

El  ziconotide  actúa  como bloqueante decanales del Calcio tipo N  especialmente localizados en  el sistema nervioso central 
Otros tipos de canales del Ca, como por ejemplo los L, sobre los que actúan verapamil, nifedipino, etc., no son afectados por el ziconotide

 

  • Los  canales de calcio tipo N se expresan: 1) en diversas regiones del cerebro; 2) en el asta posterior de la médula espinal. En esta localización se ubican fundamentalmente en las terminales neuronales presinápticas12, donde desempeñan un papel decisivo en la liberación de neurotransmisores .  Así,  la despolarización provocada por un potencial de acción hace que estos canales se abran y permitan la entrada de calcio a través de ellos, iniciando la fusión de vesículas y la liberación de los neurotransmisores almacenados, tales como el glutamato, a la hendidura sináptica, quienes son los encargados de transmitir el impulso nervioso a la neurona postsináptica.
  • Al unirse el ziconotide a estos canales de  calcio  hay una inhibición de la corriente de calcio dependiente de voltaje en los elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal , lo que inhibe la liberación de neurotransmisores  a este nivel (  incluida la sustancia P )  y , por lo tanto , inhibe la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal   
Se ha observado que en las terminales presinápticas de las neuronas aferentes primarias que finalizan en el asta posterior de la médula espinal   existe una gran densidad de canales tipo N13. Al unirse a ellos el ziconotide, se bloquea el paso del calcio al interior de la terminal nerviosa; como consecuencia los neurotransmisores no son liberados desde la neurona a la hendidura sináptica, interrumpiendo la progresión del impulso nervioso en su camino hacia el cerebro6.

Figura  1.  Mecanismo de acción del  ziconotide  (  modificado de  14

 

Cabe reseñar : 

1.-Aunque los canales de Ca tipo N pueden tener un papel importante en la transmisión del dolor agudo, la potencia y eficacia del ziconotide sugiere que estos desempeñan un papel más significante en el desarrollo y mantenimiento de múltiples estados dolorosos por hipersensibilidad. La evidencia experimental sugiere que estos canales, expresados en los múltiples lugares a lo largo de las vías del dolor, son importantes en la transmisión de señales nerviosas. Uno de estos lugares sería la zona periférica del nervio lesionado, donde estarían involucrados en la generación de actividad neuronal espontánea persistente y secundaria al daño nervioso. Además los canales de Ca tipo N son importantes para la transmisión de las señales nociceptivas entrantes a las neuronas sensoriales secundarias de la médula espinal donde, en la zona rostral ventromedial de la médula, pueden estar involucradas en la activación del sistema facilitador descendente del dolor, el cual se ha demostrado que contribuye al mantenimiento de estados neuropáticos.

2.-Ziconotida no interacciona con los receptores  opioides. 

Lugar de acción

I.-Acción en el sistema nervioso central

  • --

II.-No tiene acción  a nivél sistémico 

 

Acciones farmacológicas

Efecto analgésico
  • La eficacia analgésica del ziconotide administrado por vía intratecal en animales es conocida desde la década de los 9015.
  • Aunque ha demostrado efectividad en las diversas variedades de dolor, parece tener su máxima efectividad en dolor de componente neuropático 
Otros efectos clínicos

Ver  efectos  adversos 

Posología y administración

Sólo  se   administra  por   vía  intradural  .  En un principio se pretendió desarrollar una píldora similar a esta sustancia, pero el veneno resultaba demasiado potente para su administración por vía oral

Forma  de prepraración :  ver en  pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas relacionadas con ziconotide Por esta razón, se debe ponderar detenidamente la colocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medulares nociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivel cerebral. 

Dosis :

  1. Sola :    Presenta un rango de dosis que oscila entre 2.5- 25 mcg  /  día  .    Ver Pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico)
  2. Asociada  a  otras sustancias administradas por vía intradural   :   ver Pautas analgésicas del ziconotide intradural en el dolor crónico)

 

 

 

Efectos adversos

Bibliografía interesante : 16

Los efectos secundarios más comunes del ziconotide incluyen mareos, confusión, ataxia, marcha anormal, deterioro de la memoria, alucinaciones y ansiedad. Otros efectos secundarios más graves incluyen alucinaciones, pensamientos suicidas, depresión nueva o que empeora y convulsiones. Debido a estos efectos secundarios, el ziconotida está contraindicado en personas con antecedentes conocidos de psicosis, esquizofrenia, depresión clínica y trastorno bipolar17.

Otro  aspecto  a considerar  es el aumento  de los niveles de creatinkinasa (CK) al inicio y durante la terapia con ziconotide de forma intermitente. Los niveles pueden elevarse de 2 a 3 veces los valores normales, y aunque esto tiene un significado incierto, sería razonable reducir o incluso suspender el tratamiento con ziconotide si se produce una elevación sintomática de la CK.  Por ello se aconseja la vigilancia de los niveles de creatina-kinasa y evitar el uso de fármacos que incrementan las concentraciones de ésta, como por ejemplo, las estatinas, a fin de evitar un mayor riesgo de aparición de miopatía y rabdomiolisis.

Cabe reseñar  que   se ha  documentado   que aAlgunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante la administración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria. El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotidaehasta que se resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotide Se puede considerar también la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir a reducir el nivel de vigilia. 

Interacciones

No se han realizado estudios clínicos específicos de interacciones farmacológicas con ziconotida. Sin embargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentes en todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja  hacen poco probables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínas plasmáticas entre ziconotide y otros medicamentos. 

En relación  a   analgésicos administrados por vía intradural  : 

  1. Con opiodes   Se  ha evidenciado  un  efecto sinérgico . Así  , Dosis bajas de ambos fármacos combinados han demostrado efectividad analgésica y ninguna tolerancia a ziconotida a largo plazo, pero en ningún caso ha hecho que se reduzca la tolerancia a largo plazo de la morfina (Wang 1999). 
  2. Con  anestésicos locales 

Indicaciones

El ziconotide representa una  estrategia analgésica en el control del dolor crónico como  primera línea para el alivio del dolor  nociceptivo y dolor neuropático ,  dolor  oncológico o  dolor no oncológico, localizado o difuso  1 , 18 . En este  sentido  ziconotide se ha posicionado como tratamiento recomendado de primera línea, con el mismo nivel de evidencia que la  morfina  intradural  para el   dolor  oncológico u otras condiciones terminales con  dolor  nociceptivo o dolor neuropático, localizado o difuso, y para el dolor no oncológico  con  componente  de   dolor  nociceptivo o dolor neuropático, localizado o difuso 

Hay que recordar que al no ser un opioide puede ser usado en los pacientes que son o han sido drogadictos, en enfermos con síndrome de apnea obstructiva del sueño y en aquellos con enfermedades pulmonares severas19

Tabla  1.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado20 )

 

Tabla  2.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor neoplásico u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático difuso20 )

 

Tabla  3.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático localizado20 )

Tabla  3.   Elección  de  SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL   para el  alivio  del  dolor no neoplásico  u otra afección terminal con dolor nociceptivo o neuropático diseminado20 )

 

Contraindicaciones

En presencia de insuficiencia renal o hepática no es precisa la reducción de la dosis, excepto o que la insuficiencia provoque una disminución del aclaramiento del ziconotide del líquido cefalorraquídeo

Las  contraindicaciones  son las  siguientes :

  1. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
  2. . Combinación con quimioterapia IT
  3.  Antecedentes previos de psicosis con ziconotide
  4. .Antecedentes de intento de suicidio o ideación suicida con ziconotide
  5. Las  asociadas  a la  colocación de una bomba intradural implantable

Anexo

Ficha técnica  del  ziconotide  : Ficha técnica ziconotide.pdf

Referencias bibliográficas del artículo

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  10. In vitro stability of low-concentration ziconotide alone or in admixtures in intrathecal pumps. , por Dupoiron D, Richard H, Chabert-Desnot V, Devys C, Leynia P, Boisdron-Celle M. en Neuromodulation. Vol. Jul;17(5):472-82 , en las páginas discussion 482. , año 2014
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  14. Un “veneno” para el dolor. El ziconotide , por G. Calvo-Mosquera, , A. Gonzalez-Cal, G.A. Martinez-Nieto, L. Pita-Pardo, D. Calvo-Rodriguez, C.J. Primucci, B.P. Duarte-Bermúdez en Farmacéuticos de Atención Primaria Vol. Vol. 10. Núm. 3. , en las páginas 63-67 , año 2012
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Última actualización el 31/12/2022

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