CONCEPTOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE COMPRENDER LOS MECANISMOS DEL DOLOR
En la fisiología del dolor es importante tener en cuenta una serie de conceptos a la hora de comprender los mecanismos del dolor .
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A la hora de estudiar la fisiología del dolor es clave considerar que el organismo genera una respuesta biológica conjunta en la que están involucrados el sistema nervioso , el sistema endocrino y el sistema inmunitario En este sentido cabe reseñar : Hay una integración de estos sistemas frente a la noxa Figura 1. Conectividad entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico . El sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico se comunican dinámicamente utilizando el lenguaje de sustancias químicas comunes, como se indica en el centro de la figura. Los elementos principales del lenguaje son péptidos, hormonas, neurotransmisores, citoquinas y endocannabinoides. Estas sustancias son pleiotrópicas porque ejercen diferentes efectos según el contexto (p. Ej., fase y ubicación). La circulación, difusión y migración son algunos de los procesos de transmisión de información. La circulación sistémica y el sistema nervioso autónomo son otros vehículos de transmisión de información. Debido a que los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico tienen una comunicación recíproca constante, tienden a reaccionar ante un factor estresante de una manera orquestada, como una sola unidad Esta respuesta es proporcional a la magnitud de la lesión, la intensidad de la noxa así como a la duración del estímulo . Como ejemplo citar que la respuesta frente a estímulos nóxicos como los asociados a una agresión quirúrgica la respuesta del sistema nervioso frente al dolor , la respuesta del sistema endocrino al dolor así como la respuesta inmunitaria frente al dolor será proporcional a la magnitud de la lesión1,2,3 , 4,al tiempo de la cirugía5, 6, al tipo de anestesia elegida7 , 8,9, 10,11 a la pérdida de sangre intraoperatoria12, y a la intensidad del dolor postoperatorio13, 14 Esta respuesta puede mitigarse interfiriendo la respuesta del sistema nervioso simpático (ejemplo mediante las acciones de los anestésicos locales epidurales sobre la respuesta neuroendocrina y metabólica generada frente au una noxa )
En la fisiología del dolor es clave considerar que el organismo genera una respuesta biológica conjunta en la que están involucrados el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico.1 De esta manera, aunque estos sistemas operan y responden a los factores estresantes de manera independiente, hay un proceso dinámico de intercambio constante de mensajes a través del sistema nervioso autónomo y/o a través de la circulación sistémica que permite su conectividad La fisiología del dolor implica la activación y el desarrollo de una respuesta biológica conjunta que incluye diversos sistemas como el sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico. Figura 1. Conectividad entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico . Los sistema nervioso, el sistema endocrino y el sistema inmunológico se comunican dinámicamente utilizando el lenguaje de sustancias químicas comunes, como se indica en el centro de la figura. Los elementos principales del lenguaje son péptidos, hormonas, neurotransmisores, citoquinas y endocannabinoides. Estas sustancias son pleiotrópicas porque ejercen diferentes efectos según el contexto (p. Ej., fase y ubicación). La circulación, difusión y migración son algunos de los procesos de transmisión de información. La circulación sistémica y el sistema nervioso autónomo son otros vehículos de transmisión de información. Debido a que los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico tienen una comunicación recíproca constante, tienden a reaccionar ante un factor estresante de una manera orquestada, como una sola unidad
El dolor tiene una función defensiva biológica vital, a menudo asociada con otras alteraciones psicológicas y centrales. Es una condición fisiológica, que es detectada por receptores específicos - nociceptores - dentro de los tejidos corporales dañados. Tiene dos componentes: el componente afectivo motivacional y el componente discriminativo sensorial En este apartado se profundiza en uno de los CONCEPTOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE COMPRENDER LOS MECANISMO DEL DOLOR como es el de las dianas terapéuticas en la fisiología del dolor.
Los neurotransmisores son sustancias químicas liberadas por las neuronas para comunicarse con otras a nivel de las hendidura sináptica y con los tejidos sobre los que actuarán (denominados tejidos diana o tejidos blanco) en el proceso de la transmisión sináptica . Los neurotransmisores son las moléculas que permiten la comunicación entre neuronas o bien entre una neurona y su célula diana en los diferentes tejidos del organismo. Cuando estos neurotransmisores son liberados, actúan sobre receptores específicos y provocan una respuesta en la célula diana que podrá ser excitadora o inhibidora. Es un acción rápida, fugaz y local sobre la célula post-sináptica. Figura 1. Secuencia de la liberación del neurotransmisor en las sinapsis químicas y transducción en la neurona postsináptica : 1. Potencial de acción presináptico 2. Ingreso de Ca++ al terminal. 3. Liberación de Nt 4. Movilización de vesículas del “pool” de reserva. 5. Neurotransmisor en el espacio sináptico. 6. Unión del neurotransmisor al receptor específico. 7. Apertura o cierre de canales postsinápticos. 8. Despolarización o hiperpolarización de célula postsináptica Cabe reseñar : 1.- Son sustancias químicas sintetizadas en el soma de la neurona y liberadas en las terminales axónicas de las neuronas a nivel de la hendidura sináptica Los NT son sintetizados a partir de distintos precursores (pueden venir del metabolismo de moléculas endógenas, de la dieta, etc), los cuales tendrán que entrar en el cuerpo neuronal para poder ser utilizados por los enzimas necesarios. Pueden entrar por difusión o bien mediante la acción de transportadores. Una vez dentro de la célula, mediante encimas específicos serán convertidos en diferentes tipos de neurotransmisores. Cada neurotransmisor sigue una vía diferente de síntesis . Una vez sintetizados, estos NT serán transportados a lo largo del axón hasta el terminal sináptico mediante proteínas transportadoras. En el terminal sináptico estos NT serán almacenados en el interior de vesículas. Para que el NT entre en las vesículas hay transportadores específicos. 2.- Tras su liberación los neurotransmisores se ligan a proteínas receptoras en la membrana celular del tejido diana. El tejido diana puede entonces excitarse, inhibirse, o modificarse funcionalmente. La liberación es un proceso que tiene lugar por acción del Ca2+ y el proceso de exocitosis. Cuando llega un estímulo, se produce una despolarización de la membrana y se libera un potencial de acción que se transmite a lo largo de todo el axón hasta el terminal sináptico→ en el terminal sináptico se produce la abertura de los canales de Ca2+ provocando un aumento de Ca2+ intracelular que estimula la fusión de las vesículas de almacenaje con la membrana pre-sináptica permitiendo la liberación del NT por exocitosis. Este sistema de almacenaje previo y de liberación por exocitosis nos permite permite dos cosas: 1. Por un lado, como ya tenemos el NT sintetizado y almacenado, la respuesta será muy rápida y fugaz, porque ya tenemos los neurotransmisores preparados en las vesículas 2. Como tenemos varias vesículas cargadas con los NT podremos liberan grandes cantidades de neurotransmisores a la vez. 3.-La acción de un neurotransmisor en la terminal postsináptica no depende de las propiedades químicas del mismo, sino de las propiedades de los receptores que reconocen y unen el neurotransmisor Cada NT tiene sus propios receptores, y éstos pueden ser diversos. Ej: la noradrenalina puede actuar sobre receptores alfa o beta mientras que la acetilcolina puede actuar sobre receptores nicotínicos o muscarínicos, pero no actuarán de forma cruzada. Estos receptores pueden ser de dos tipos: ionotrópicos, canales iónicos dependientes de ligando, o metabotrópicos, receptores acoplados a proteína G ( ver más en Comunicación neuronal : Sinapsis química ) 4.-Pueden existir distintos receptores para un mismo neurotransmisor. Los cambios inducidos en la célula postsináptica dependen de la interacción entre ambos. 5.-Los neurotransmisores tienen un efecto muy breve, pues rápidamente son inactivados por alguno de los siguientes mecanismos:a)Destrucción enzimática del neurotransmisor en la hendidura sináptica.b) Recaptación del neurotransmisor en el botón terminal.c) Captación del transmisor por células gliales.d) Difusión fuera de la hendidura. a)Destrucción enzimática del neurotransmisor en la hendidura sináptica.(ej: degradación de la acetilcolina mediante el enzima acetilcolinesterasa por hidrólisis). b) Recaptación del neurotransmisor en el botón terminalEn este proceso tenemos proteínas transportadoras específicas que permiten la entrada de nuevo de los NT que se encuentran en la sinapsis en el interior de las células gliales o de la neurona pre-sináptica. Algunos transportadores (y lo que transportan): SERT→ serotonina, DAT→ dopamina, NET→ noradrenalina. Una vez dentro de la célula, podemos aprovechar estos NT e introducirlos de nuevo en el interior de la neurona pre-sináptica (reutilizarlos), o si ya tenemos mucho lo que va a suceder es que se van a degradar por acción de MAO, monoaminooxidasaà degrada la noradrenalina, serotonina y dopamina, o por acción de la COMT .c) Captación del transmisor por células gliales. d) Difusión fuera de la hendidura. Los criterios para definir un neurotransmisor son : 1) La sustancia debe estar presente en el interior de la neurona presináptica, es decir, tener presencia en cantidades elevadas (lo que indica que la molécula tiene importancia funcional) 2) La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica, lo cual debe ocurrir en forma de Ca+2 dependiente.Se deben presentar receptores específicos en la célula postsináptica 3) Ciclo de vida similar: Sintetizadas y empaquetadas en vesículas en la neurona presináptica. Liberadas desde la célula presináptica, uniéndose a receptores sobre una o más células postsinápticas. Una vez liberadas en la hendidura son eliminadas o degradadas. Neuromoduladores actúan sobre la superficie para aumentar o disminuir la cantidad de neurotrasmisores que se liberan. 4) Identidad de acción. Tiene en cuenta dos premisas Consideramos una preparación experimental en la que tenemos una sinapsis entre una neurona preganglionar y una neurona post-ganglionar (nervio). Si aplicamos un estímulo eléctrico sobre este nervio se producirá una descarga desde la neurona pre-sináptica a la neurona post-sináptica y observaremos un efecto. Si en lugar de aplicar la descarga, aplicamos el neurotransmisor, el efecto final tendría que ser el mismo. El estímulo eléctrico y el neurotransmisor provocan el mismo efecto. -La segunda premisa también está relacionada con los efectos que se producen, pero en este caso se mira cómo se modifica el efecto al aplicar un antagonista. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acción. La modificación de los dos efectos tiene que ir en la misma línea Un gran número de sustancias han sido identificadas como neurotransmisores Una clasificación es dependiendo del tamaño molecular: 1) Neurotransmisores de pequeño tamaño molecular y 2) Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos). Figura 1. Tipos de neurotransmisores 1) Neurotransmisores de pequeño tamaño. Constituyen un grupo muy heterogéneo desde el punto de vista químico, ya que su único punto en común es presentar un tamaño molecular pequeño. - Monoaminas : a principal característica de las monoaminas es que están ampliamente distribuidas a lo largo y ancho de todo el sistema nervioso central y también por todo el sistema nervioso periférico 1) Acetilcolina: Es utilizada por el sistema nervioso central y sistema nervioso periférico periférico, en sinapsis excitatorias e inhibitorias. A nivel periférico en la unión neuromuscular es siempre excitatoria. Las neuronas que utilizan esta molécula se denominan neuronas colinérgicas Los receptores colinérgicos son de dos tipos: nicotínicos y muscarínicos, denominados así por las sustancias (nicotina y muscarina) que se utilizaron para su distinción farmacológica. El receptor nicotínico al unir acetilcolina cambia de conformación dando lugar a que su porción de canal se abra permitiendo la entrada de Na+ y la consecuente despolarización. El receptor muscarínico, que dispone de cinco subtipos (M1 a M5) ejerce sus efectos a través de proteínas G, pudiendo producir despolarizaciones o hiperpolarizaciones. La acetilcolina se segrega por las neuronas situadas en muchas regiones del sistema nervioso, pero específicamente en: 1) los terminales de las células piramidales grandes de la corteza motora; 2) diversos tipos diferentes de neuronas pertenecientes a los ganglios basales; 3) las motoneuronas que inervan los músculos esqueléticos; 4) las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo; 5) las neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático, y 6) parte de las neuronas posganglionares del sistema ner- vioso simpático. En la mayoría de los casos, la acetilcolina posee un efecto excitador; sin embargo, se sabe que ejerce acciones inhibidoras en algunas terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, como la inhibición del corazón a cargo de los nervios vagos 2) Catecolaminas Contienen un anillo catecol. La síntesis se realiza a partir del aminoácido tirosina que dependiendo del tipo neuronal dispondrá (o no) de unos enzimas que le permitirán llevar más lejos la ruta biosintética que sería: L-Tirosina → L-DOPA → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina Las neuronas que forman dopamina se denominan neuronas dopaminérgicas y existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1 a D5) que están ligados a proteínas G. La dopamina se segrega en las neuronas originadas en la sustancia negra. Su terminación se produce básicamente en la región estriada de los ganglios basales. El efecto que ejerce suele ser una inhibición. Los receptores adrenérgicos unen adrenalina y noradrenalina y son de dos tipos: receptores α (alfa) y β (beta). Después de su liberación a la hendidura sináptica las catecolaminas son degradadas por dos enzimas: la monoaminooxidasa (MAO) que separa el grupo amino del resto de la molécula y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que metila un grupo del anillo catecol. Los productos de la degradación se excretan a través de la orina. Sin embargo la mayoría (80%) de la noradrenalina es recaptada rápidamente por el terminal presináptico. En el interior se almacena en vesículas y se recicla La noradrenalina se segrega en los terminales de muchas neuronas cuyos somas están situados en el tronco del encé- falo y el hipotálamo. En concreto, las que están localizadas en el locus ceruleus de la protuberancia envían fibras nerviosas a amplias regiones del encéfalo que sirven para controlar la actividad global y el estado mental, como por ejemplo aumentar el nivel de vigilia. En la mayoría de estas zonas, la noradrenalina probablemente activa receptores excitadores, pero en unas cuantas, en cambio, estimula los inhibidores. También se segrega en la mayor parte de las neuronas pos- ganglionares del sistema nervioso simpático, donde excita algunos órganos pero inhibe otros 3) Serotonina o 5-hidroxi-triptamina (5-HT): La actividad de las neuronas serotoninérgicas es alta durante los estados de alerta y disminuye durante el sueño. Su síntesis se realiza a partir del aminoácido triptófano. Se une a varios subtipos (14) de receptores (5-HT1- 5- HT7) 4) Histamina La mayor parte de las neuronas histaminérgicas están concentradas en el hipotálamo y suelen utilizar otros neurotransmisores además de la histamina. Existen tres tipos de receptores para la histamina (H1 ,H2, H3) ligados a proteinas G - Aminoácidos A) Inhibitorios. 1) GABA Es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Las neuronas gabaérgicas son las interneuronas inhibitorias más abundantes en el sistema nervioso central . 2) Glicina Es menos utilizado que el GABA Se encuentra en número limitado en las sinapsis inhibitorias en la médula espinal y en el tronco del encéfalo. B) Excitatorios. Glutamato y aspartato son aminoácidos que se interconvierten fácilmente entre sí, y los dos estimulan a los mismos receptores - Nucleótidos y nucleósidos purícos 1) El ATP y la adenosina Actúan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. El primero presenta acciones excitadoras y se ha comprobado su coliberación con otros neurotransmisores (noradrenalina en el sistema vegetativo); la adenosina sin embargo presenta acciones inhibidoras. - Oxido nitrico (NO) Además de su función como mediador local en muchas células, el NO funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central y en el periférico. Se diferencia en que no se almacena en vesículas, ya que al ser un gas, en el momento en que se forma se libera por difusión. - Esteroides Además de los efectos hormonales manifiestos a largo plazo, los esteroides presentan acciones a corto plazo desarrollados a través de la membrana neuronal. Los receptores para el desarrollo de estas acciones pueden ser específicos o utilizar los de otros neurotransmisores, aunque también es posible que su acción no esté asociada a la activación de ningún receptor 2) Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos). Se ha hipotetizado que median en la transmisión lenta nociceptiva ( en contraposición a los AA ácidos excitatorios , responsables de la transmisión rápida ) . No obstante , su papel en la transmisión de la información sensorial ( y no sólo nociceptiva ) es por , varias razones , complejo . a.-Así , aproximadamente un 50 % de las fibras sensoriales de pequeño diámetro contienen neuropéptidos y , a su vez , en una proporción sustancial , diferentes péptidos ( derivados o no de los mismos precursores ) coexisten en una misma neurona . b.-El contenido neuropeptídico en subpoblaciones de aferentes primarias no se correlaciona con una determinada modalidad sensorial, ; se relaciona en mayor medida con el tipo de tejido inervado . c.-Por otro lado , la concentración de péptidos en neuronas de los ganglios de la raíz dorsal cambia tras la lesión del tejido inervado o del propio nervio ( cambio en la expresión neuropeptídica fenotípica del nociceptor ) Tabla 1. Porcentaje de células de los ganglios de la raíz dorsal que contienen diversos neurop´ptidos Péptidos % Sust P 19 Neurokinina A 20 somatostatina 10 Péptido relacionado con el gen de la calcitonina 30 CCK 20 Bombesina 6 Péptido intestinal vasoactivo 8 Galanina 7 Vasopresina 55 Oxitocina 45 Dinorfina 3 Péptido liberador de gastrina 10 d.-Algunos neuropéptidos ( como la neurokinina A ) se degradan lentamente , lo cual aumenta la posibilidad de que actúen a distancia de la terminación que lo libera. Dentro del SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO los dos neurotransmisores principales que se sintetizan son la acetilcolina y la noradrenalina. La acetilcolina es el NT de las terminaciones de todas las fibras preganglionares, tanto a nivel simpático como parasimpático, de manera que una de las fibras que sale del SNC libera siempre acetilcolina sobre receptores nicotínico Por lo que se refiere a las neuronas post-ganglionares: 1) En el caso del SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO PARASIMPÁTICO, las neuronas son colinérgicas y liberan siempre acetilcolina que actúa sobre receptores muscarínicos de las células diana. 2) En el caso de SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SIMPÁTICO, la mayoría de neuronas son adrenérgicas y liberan siempre noradrenalina que actuará sobre receptores alfa y betaadrenércigos de las células diana. Dos excepciones a esto son: a.-La inervación simpática de las glándulas sudoríparas, donde el neurotransmisor de la sinapsis pre y post ganglionar es la acetilcolina (en lugar de la noradrenalina). La neurona pre-ganglionar libera acetilcolina sobre receptores nicotínicos y la post-ganglionar lo hace sobre receptores muscarínicos. b.- La inervación simpática de la médula de la glándula adrenal, la cual está inervada por las fibras pre-ganglionares y posteriormente utiliza acetilcolina como neurotransmisor que actuará sobre receptores nicotínicos.
Los neuromoduladores son sustancias químicas que actúan sobre la superficie presináptica, para aumentar o disminuir la cantidad de neurotransmisor que se liberará en el proceso de la transmisión sináptica , es decir, pueden modular la excitabilidad de una membrana, y normalmente actúan en conjunto con neurotransmisores pero sin cambiar la esencia de su transmisión. Asimismo , los neuromoduladores también pueden activar vías de señalización molecular en la neurona postsináptica, influyendo indirectamente en la transmisión sináptica. Características : 1.-son sustancias endógenas, productos del metabolismo, que sin ser acumuladas y liberadas por terminales nerviosas actúan presinápticamente, modulando la síntesis y/o liberación de un neurotransmisor. 2.-También actúan postsinápticamente, modificando la unión del ligando a su receptor; influyendo en los mecanismos de transducción del receptor involucrado. 3.- O bien pueden actuar a través de receptores propios, con afinidad y características equivalentes a las de los neurotransmisores clásicos Los euromoduladores cumplen estas características: Tienen una acción más difusa, no actúan localmente sobre la membrana post-sináptica sino que tienen una acción más alejada y pueden afectar a otras células. Se mantienen más tiempo en la sinapsis que los neurotransmisores No son sintetizados únicamente por las neuronas, también son sintetizados por las células de la glia. No tienen actividad intrínseca propia, modifican la acción de los NT convergentes, potenciando o reduciendo la acción con sus receptores Como ejemplos de neuromoduladores tenemos a: encefalinas, endorfinas, sustancia P, colecistocinina, vasopresina, oxitocina, VIP (péptido intestinal vasoactivo).