FÁRMACOS MÁS USADOS COMO ANTIAGREGANTES

Con  el nombre  de inhibidores de la ciclooxigenasa se engloban a un  grupo de fármacos  que  pueden utilizarse  como  fármacos antiagregantes  Estos  fármacos   inhiben la  síntesis  del  tromboxano Figura 1.  Mecanismo de acción  de los  inhibidores de la ciclooxigenasa (modificado  de 1 ) El ácido araquidónico liberado por la fosfolipasa A2 sufre la acción de la ciclooxigenasa dando lugar en la plaqueta a la formación de tromboxano A2 (agregante plaquetario) y en la pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario). La inhibición de esta enzima altera el equilibrio entre ambos compuestos, pudiéndose traducirse al final en una acción antiagregante.  Este grupo está compuesto por el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina), el triflusal y los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). 1. El  Ácido acetilsalicílico (AAS) es el antiagregantemás utilizado y produce una rápida e irreversible inhibi-ción de la COX-1, cuyo efecto puede prolongarse hasta un máximo de 7-10 días. La recuperación de la función plaquetaria requiere la renovación de la población plaquetariainhibida (cada día se generan un 10-15% de nuevas plaquetas), por lo que la hemostasia prácticamente se normaliza en 2-3 días tras interrumpir el tratamiento en función del recambio en pacientes con un recuento plaque-tario normal 2.-El Triflusal : tiene un doble mecanismo de acción:inhibir la COX-1 de forma similar al AAS y bloquear la enzima fosfodiesterasa al igual que dipiridamol o cilostazol (ver más adelante). Actúa en gran parte a través de un metabolito de larga vida media, por lo que la duración de suefecto es similar al AAS. 3.- Finalmente, los AINE desarrollan su efecto inhibiendo la COX-1 y, consecuentemente, poseenpropiedades antiagregantes con una duración media inferiora 12 h, aunque algunos compuestos pueden tener un efectomás prolongado debido a su larga semivida de eliminaciónplasmática (p. ej., oxicams) Es importante reseñar  que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido el ácido acetilsalicílico (AAS) , son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) y, por lo tanto, inhiben la síntesis del tromboxano A2 (TXA2) . Sin embargo, mientras que el  ácido acetilsalicílico (AAS) consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24h) de la COX plaquetaria (isoforma COX-1), los demás AINE actúan como inhibidores reversibles de esta enzima. Es más, como las plaquetas son células anucleadas y, por lo tanto, incapaces de llevar a cabo la síntesis proteica, no pueden reponer la actividad enzimática, por lo que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7–9 días).

Con el nombre de antagonistas del receptor P2Y12 (también llamados antagonistas del receptor del ADP -tienopiridinas- )  se engloban a un  grupo de fármacos  que  pueden utilizarse  como  fármacos antiagregantes  Estos  fármacos son  inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP Figura  1. Mecanismo  de  acción  de los antagonistas del receptor P2Y12 (también llamados antagonistas del receptor del ADP -tienopiridinas-  )  . Las plaquetas presentan en su superficie tres receptores para el ADP, P2Y1, P2Y12 y P2X, cada uno de los cuales induce distintas vías de señalización plaquetaria y distintas funciones en la agregación plaquetaria, pero el P2Y12 es la causa última de la agregación plaquetaria persistente. En este  sentido  la activación de los receptores P2Y12 causa una serie de procesos intracelulares que conducen a movilización del calcio, liberación del contenido de los gránulos, generación de tromboxano A2 y activación del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa, lo que da lugar a una amplificación de la agregación plaquetaria y la estabilización del agregado plaquetario  Los  antagonistas del receptor P2Y12 (también llamados antagonistas del receptor del ADP -tienopiridinas-  capaces de bloquear inhiben  la acción  de estos receptores P2Y12  y , con ello inhibir la activación y la agregación plaquetarias e impedir, por lo tanto, la formación del trombo plaquetario De  entre ellos  el  clopidogrel, prasugrel y ticagrelor son los compuestos usados en la práctica clínica. Ticlopidina  ha dejado prácticamente de utilizarse, y cangrelor acaba de comercializarse  en España Tabla  1. Principales características de los antagonistas del receptor P2Y12   ( modificado de  1 )  Grupo Fármaco antiagregante Nombre comercial Clase fármaco Conversión metabólica Vía Dosis carga Dosis mantenimiento Vida media Tiempo máximo de inhibición Duración de acción  Tiempo retirada preprocedimiento Antagonistas del receptor P2Y12 Irreversible  Ticloplidina Tiklid® Tienopiridina Sí oral 250 mg (×2) 250 mg (×2) 12-22h 3-5 días 15 días  10 días Clopidogrel Plavix®, Iscover®, Duoplavix® [Clopidogrel 75 + aspirina 100] Tienopiridina Sí oral 600-900 mg 75 mg 8h 4-8 h 5-10 días 3-5 días Prasugrel Effient® Tienopiridina Sí oral 60 mg 10 mg 3,5 2 h 5-9 días 5-7 días(a)  Reversible Ticagrelor Brilique® Ciclopentil triazopirimidina  No oral 180 mg 90 mg (×2) 6-9 h (  1-2 h 5d  3-5 días (a)  Cangrelor   Kengreal® en los EE.UU. y Kengrexal® en Europa Análogo de ATP  No intravenosa 30  mg/kg/min 4 mg/kg/min 2-5 min 15 min 1h 1h Elinogrel No comercializado Antagonista directo de P2Y12  No Oral     12-14h   1 día   Intravenosa     50 min   2h (a) El tiempo de interrupción puede ser menor en situaciones de urgencia diferida o en casos de alto riesgo trombótico      

Con  el nombre  de inhibidores de la tromboxano-sintetasa se engloban a un  grupo de fármacos  que  pueden utilizarse  como  fármacos antiagregantes  Estos  fármacos   inhiben la  síntesis  del  tromboxano . No obstante, reseñar : 1.-A pesar de los avances teóricos de los inhibidores selectivos de la tromboxano-sintetasa, estudios en animales no han demostrado efecto significativo de estos agentes en la prevención de trombosis arterial 1. Esta relativa ineficacia puede ser debida al incremento en la producción de precursores del TxA2 (endoperóxidos cíclicos), los cuales pueden unirse a sus receptores, sumándose un efecto agregante. Otra posibilidad es la activación de vías independientes del ácido araquidónico o incluso la activación del factor plaquetario 2 2.-Posteriormente se han estudiado fármacos antagonistas de los receptores del TxA2, bloqueándolo a nivel del receptor y pudiendo antagonizar los efectos de ambos (TxA2 y endoperóxidos cíclicos), tanto a nivel plaquetario como del vaso. Sin embargo, debido a su naturaleza competitiva, esos agentes pueden ser desplazados del receptor y ser menos eficaces cuando la producción de TxA2 excede los niveles del antagonista. Otro inconveniente añadido es que son ineficaces cuando las plaquetas son activadas por una vía independiente del TxA2. La producción de TxA2 y de prostaciclinas no son interferidas por estos agentes.   Sólo los fármacos que combinen una inhibición potente y persistente de la tromboxano-sintetasa y de los receptores del TxA2 suprimirán la actividad protrombótica de los endoperóxidos y amplificarán la cooperación entre las plaquetas activadas y las células vasculares adyacentes para la generación local de prostaglandinas antitrombóticas. Dentro de este grupo se encuentran el ridogrel y la picotamida, fármacos poco utilizados en la clínica.

Existen una  serie de  fármacos  que incrementan al AMP cíclico  y  pueden utilizarse  como  fármacos antiagregantes  ---->El aumento de la concentración de AMP cíclico intracitoplasmático se acompaña de una disminución del calcio a dicho nivel, por transporte del mismo al interior de los gránulos densos, provocando inhibición de la función plaquetaria. Los niveles intraplaquetarios del AMP cíclico están regulados por el sistema de la adenilciclasa (enzimas de membrana que catalizan la conversión del ATP en AMP cíclico) y por las fosfodiesterasas, que catalizan el catabolismo del AMP cíclico a AMP. En este grupo podemos  diferenciar :  1.-Fármacos que estimulan la acción de la adenilciclasa (Activadores de la adenilciclasa ) .  Estos compuestos se usan eventualmente como vasodilatadores y como alternativa a la heparina no fraccionada en técnicas de depuración extrarrenal. Su corta semivida (inferior a 5 min) descarta cualquier interacción importante con el período perioperatorio. Epoprostenol (  Prostaciclina )  Iloprost 2.-Inhibidores de la fosfodiesterasa .  Estos compuestos se usan también como vasodilatadores Dipiridamol es el compuesto más conocido de este grupo. También actúa bloqueando la recaptación de adenosina, con propiedades antiagregante y vasodilatadora. Asociado a AAS es usado en la prevención secundaria del ictus isquémico. Su corta vida media determina que el tiempo de interrupción preoperatoria sea de 24 h. Cilostazol  está indicado principalmente por su efecto sobre el endotelio (vasodilatador) para mejorar la sintomatología de los pacientes con enfermedad arterial en extremidades inferiores, tiene una vida media más prolongada (10 h) que puede incrementarse en la disfunción renal. Se acepta un tiempo de interrupción de 48 h. Su utilización clínica seha limitado debido a sus frecuentes efectos adversos Otros : el HTB (metabolito del triflusal) y las metilxantinas.

Con el nombre de antagonistas del receptor de glicoproteína IIb/IIIa se engloban a un  grupo de fármacos que pueden utilizarse como  fármacos antiagregantes  Estos fármacos inhiben la unión del  receptor de adhesión  plaquetaria  que   constituye  la glicoproteina IIb/IIIa  al fibrinógeno Mecanismo de acción de los antagonistas del receptor de glicoproteína IIb/IIIa . La glicoproteina IIb/IIIa es el miembro más importante de los receptores de adhesión de la superficie plaquetaria. La función de dicho receptor es la participación en la agregación plaquetaria al unirse entre sí por medio del fibrinógeno. Además también participa en la adhesión plaquetaria en condiciones de alta velocidad de cizalladura local, ligándose al factor von Willebrand.   Los  fármacos   capaces de inhibir los receptores de la GP IIb/IIIa permiten el bloqueo de la etapa final del proceso trombótico, independientemente del mecanismo o sustancia que lo activa inicialmente     Por su mecanismo de acción, se pueden clasificar en 2 grupos: 1)  Fármacos que bloquean de forma permanente los receptores plaquetarios   : Esta  estrategia contra el receptor de la GP IIb/IIIa emplea anticuerpos monoclonales (  ejm  el  Abciximab) 1 2) Fármacos que  inhiben de forma competitiva y reversible los receptores plaquetarios   Los fármacos antagonistas competitivos de los sitios de unión del fibrinógeno y del receptor comprenden péptidos y pequeñas moléculas no peptídicas . Su efecto depende de la concentración plasmática .Eptifibatida y tirofibán : Bloquean el receptor de forma reversible con una semivida muy breve (2,5 y 2 h, respectivamente). Consecuentemente,la recuperación de la función plaquetaria se produce en 4-6 h.

Con el nombre de antagonistas del receptor de la trombina se engloban a un  grupo de fármacos que pueden utilizarse como  fármacos antiagregantes  La trombina no es sólo un componente esencial en la cascada de la coagulación, sino que además es primordial en la evolución del proceso aterotrombótico1. La trombina activa las plaquetas al interactuar con dos receptores acoplados a proteínas G  pertenecientes a la familia de los receptores activados por proteasas, el PAR1 y el PAR4, y en menor grado con la GPIbα2  PAR-1 presenta gran afinidad por la trombina y por ello es el efector principal de la cascada de señalización derivada de la interacción trombina-plaqueta. PAR-4 presenta una menor afinidad y junto a la GPIbα complementa a PAR-1 en las fases más tardías del proceso de activación. La activación del receptor se lleva a cabo mediante un proceso de proteolisis, a saber, la unión de la trombina con PAR produce una escisión del segmento aminoterminal del receptor y se generan nuevas cadenas aminoacídicas terminales (SFLLRN para PAR-1 y GYPGKF para PAR-4) que posteriormente autoestimulan otras regiones del receptor3  Figura 1. Mecanismos de activación y agregación plaquetarias y posibles dianas terapéuticas (modificado  de 4 ) La interacción del difosfato de adenosina (ADP) o trombina con sus receptores plaquetarios y la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2), con la consiguiente formación de tromboxano A2 (TXA2), derivan en la activación de señalización intraplaquetaria y en incremento del calcio intracelular, que desencadenan la activación de la glucoproteína IIb/IIIa, receptor plaquetario clave en la agregación plaquetaria. Se han desarrollado diversos fármacos capaces de bloquear los receptores diana y la síntesis de TXA2. AAS: ácido acetilsalicílico AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX: ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3: 1,4,5-trifosfato; PAR: receptor activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA: proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TP: receptor del tromboxano; TXA2: tromboxano A2.     El vorapaxar y el atopaxar son moléculas no proteicas que actúan como potentes antagonistas competitivos del receptor PAR-1 de la trombina. Ambos se administran por vía oral. El vorapaxar se absorbe rápidamente y consigue una rápida acción antiplaquetaria a las 2h, mientras que el atopaxar es algo más tardío (3,5h). El vorapaxar presenta una larga semivida, estimada de hasta 311h, mientras que la del atopaxar es de 23h. Ambos presentan una metabolización hepática lenta por el citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, la administración concomitante de fármacos que modifican la actividad metabólica de la enzima (p. ej., ketoconazol, rifampicina) puede modular la concentración final de vorapaxar. La eliminación de ambos fármacos es principalmente vía fecal (95%), aunque un 5% se excreta vía renal. En el  caso  del vorapaxar  Su utilización durante el perioperatorio de cirugía no cardíaca no parece asociarsecon incremento del sangrado, lo que supone una ventajarespecto a otros AAP. Su período de seguridad no se ha esta-blecido, pero con base en su cinética podría ser superior a 3-4 semanas