A la hora de estudiar los corticoides debemos de conocer los mecanismos de acción por los que estos fármacos analgésicos son útiles en el tratamiento de dolor.
En relación a los mecanismos de acción de los corticoides cabe reseñar :
- Los efectos de los corticoides se deben a su interacción con dos tipos de receptores nucleares: el receptor glucocorticoide (GR) y el mineralocorticoide (MR). Su afinidad por el receptor MR es superior a la mostrada por el GR; pero, mientras el GR se encuentra ampliamente expresado en la mayoría de las células del organismo, incluido el cerebro, el MR se expresa de manera restringida en las células epiteliales del riñón, el colon y las glándulas salivales, y en algunas no epiteliales del cerebro {septum, hipocampo, áreas periventriculares y núcleo del tracto solitario) y corazón.
- Los corticosteroides están implicados en una variedad de mecanismos fisiológicos, incluyendo aquellos que regulan la inflamación, el sistema inmunitario, el metabolismo de hidratos de carbono, el catabolismo de proteínas, los niveles electrolíticos en plasma y, por último, los que caracterizan la respuesta frente al estrés.
En el tratamiento de dolor. , los corticoides - más específicamente los glucocorticoides - se emplean por sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras . En este sentido, los corticoides ejercen una poderosa acción antiinflamatoria, sea cual fuere la causa de la inflamación (infecciosa, química, física o inmunológica), pudiendo inhibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflamación (rubor, dolor, etc.) como tardías, entendiendo por tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación celular. Ello se asocia a una acción analgésica de los corticoides
- Varios son los mecanismos responsables de estas acciones. De entre ellos reseñar :
1) A nivel local : La inhibición del acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, la interferencia en la función de los fibroblastos y de las células endoteliales, y la supresión de la producción o los efectos de numerosos mediadores químicos de la inflamación. En general, se afecta más la llegada de leucocitos al foco que su función, y se afecta más la inmunidad celular que la humoral . El resultado es la inhibición de la dilatación vascular, la reducción de la transudación líquida y la formación de edema, la disminución del exudado celular y la reducción del depósito de fibrina alrededor del área inflamada.
- Los mecanismos moleculares que explican la acción antiinflamatoria e inmunodepresora son el resultado de la interacción del glucocorticoide con los CRa y de su consiguiente acción transactivadora o transrepresora sobre los correspondientes genes. De hecho, facilita la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias, como es el caso de la lipocortina I, el antagonista del receptor de la IL-1, el inhibidor de la proteasa de leucocitos secretores, la fosfatasa 1 proteincinasa activada por mitógenos y la IL-10. En cambio, al interactuar como monómero con los factores de transcripción AP-1 y NF-kB, inhibirá la síntesis de la mayoría de genes proinflamatorios que es regulada por dichos factores, y que codifican numerosas atocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión celular; lo mismo sucede con el factor nuclear de las células T activadas
- La inhibición de la entrada de los neutrófílos al foco inflamatorio se debe a que bloquean la expresión de las moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio inflamado. Este efecto de inhibición del atrapamiento de neutrófilos en el lugar inflamado es responsable de la neutrofilia que producen. A dosis farmacológicas, bloquean parcialmente las funciones de los neutrófilos (liberación de enzimas lisosómicas, estallido respiratorio, etc.). Los glucocorticoides antagonizan la diferenciación de los macrófagos e inhiben muchas de sus funciones: inhiben la producción de monocitos en la médula ósea, inhiben la expresión de antígenos de histocompatibilidad de clase II, bloquean la síntesis de numerosas atocinas inflamatorias (IL-1 e IL-6 , TNF-a, etc.), disminuyen la producción de eicosanoides inflamatorios e inhiben la expresión de la NO sintasa inducible (si se administran antes de que se ponga en marcha el proceso inflamatorio, pero no una vez que ya se ha iniciado)
- Los glucocorticoides reducen el recuento de eosinófilos y basófilos en sangre y disminuyen la acumulación de eosinófilos y mastocitos en las áreas donde se produce una reacción alérgica. Inhiben la liberación de histamina y leucotrieno C4 de los basófilos, e inhiben la desgranulación de los mastocitos. En las células endoteliales inhiben la expresión de los antígenos de histocompatibilidad de clase II y de las moléculas de adhesión celular ELAM-1, ICAM-1. En estas células, además, inhiben la secreción de diversas proteínas del complemento, de atocinas y de eicosanoides, ya que inhiben la actividad de la fosfolipasa y la expresión de la ciclooxigenasa 2 , mientras que la ciclooxigenasa 1 se ve poco afectada por los corticoides (v. cap. 21). Aunque inicialmente se pensó que los glucocorticoides inhibían directamente la actividad de la fosfolipasa A^, se sabe que en realidad la inhiben de forma indirecta, al aumentar la síntesis de determinadas proteínas de la familia de la anexina, de las cuales la mejor conocida es la lipocortina 1
- En relación con los linfocitos, en la especie humana una dosis farmacológica de glucocorticoides produce linfopenia, afectándose todas las subpoblaciones linfocitarias. Esto, al parecer, se debe a la redistribución de los linfocitos circulantes a otras aéreas, particularmente la médula ósea, y se debe a cambios en la expresión de las moléculas de adhesión celular. Los linfocitos T inmaduros y, en algunas ocasiones, los linfocitos T activados son destruidos mediante apoptosis (muerte celular programada), mientras que los linfocitos maduros quiescentes no se ven afectados. Los glucocorticoides inhiben diversos procesos que conducen a la activación de los linfocitos T: bajan la producción de IL-2, interfieren en su acción y bloquean la síntesis de linfocinas, como las IL-3, IL-4 e IL- 6 o el IFN^. Los linfocitos B, por el contrario, son relativamente resistentes a los efectos de los glucocorticoides; solo inhiben su proliferación si se administran antes de que se activen. A dosis pequeñas no afectan a la producción de anticuerpos, pero a dosis altas se aprecia un aumento del catabolismo y una disminución discreta de la síntesis, quizá por mecanismos indirectos (inhibición de las células T H
- A dosis farmacológicas, los glucocorticoides suprimen la proliferación y la función de los fibroblastos (síntesis de colágeno), lo que puede explicar su actividad inhibidora de la cicatrización. A la acción antiinflamatoria ya explicada se suma la capacidad de interferir en la síntesis de colágeno, por ejemplo, el colágeno VII que depende del gen C0L7A1, cuya expresión es inhibida por los glucocorticoides.
--->Los mecanismos de acción varían en el tiempo : 1) . En su fase inicial, inhiben las interleuquinas y disminuyen la inflamación actuando sobre el edema, los depósitos de fibrina, la vasodilatación, la agregación de leucocitos y la fagocitosis. 2 ) En fases más tardías tienen efecto sobre el fenómeno de proliferación de fibroblastos, el depósito de colágeno y la cicatrización
Figura 1. Mecanismo antiinflamatorio de los corticoides.
b) A nivel supraespinal : los corticoides tienen un efecto analgésico intrínseco por la potenciación y modulación de los efectos del factor liberador de corticotropina (CRF), que tiene repercusión sobre la percepción del dolor.
- Para que esta acción se manifieste, son necesarias dosis farmacológicas.
- No obstante, tanto los glucocorticoides como la Hormona liberadora de corticotropina ( CRF) pueden tener efectos paradójicos sobre el dolor. Así, se ha descrito que tanto el CRF en la amígdala como en el asta dorsal de la médula espinal pueden contribuir a la hiperalgesia1. Por otra parte, se ha descrito que la infusión continua de un glucocorticoide sintético, la metilprednisolona, durante 21 días bloqueó la hiperalgesia debida a una lesión del nervio ciático; En el mismo estudio, un régimen diario de glucocorticoides fue ineficaz para reducir la hiperalgesia, lo que sugiere que el momento de la aplicación de glucocorticoides es importante en el resultado2. Para el CRF, que parece actuar en todos los niveles del neuroeje, las aplicaciones tanto sistémicas como locales se asocian a efectos analgésicos, particularmente para las condiciones de dolor prolongado. Las endorfinas no parecen estar involucradas en la analgesia producida por las aplicaciones intravenosas o locales de CRF, y la inflamación debe estar presente para que se produzcan las acciones analgésicas de CRF3.
Bibliografía
- The role of corticosteroids and stress in chronic pain conditions , por McEwen BS, Kalia M. en Metabolism. 2010 Vol. Oct;59 Suppl 1 , en las páginas S9-15.
- Glucocorticoid inhibition of neuropathic hyperalgesia and spinal Fos expression. , por Kingery WS, Agashe GS, Sawamura S, Davies MF, Clark JD, Maze M. en Anesth Analg. Vol. Feb;92(2) , en las páginas 476-82. , año 2001
- The role of corticotrophin-releasing factor in pain and analgesia. , por Lariviere WR, Melzack R. en Pain Vol. 84 , en las páginas 1-12 , año 2000