Los neurotransmisores son sustancias químicas  liberadas por las  neuronas para comunicarse con otras a nivel de las  hendidura sináptica  y con los tejidos sobre los que actuarán (denominados tejidos diana o tejidos blanco) en el proceso de la  transmisión sináptica .

Los neurotransmisores son las moléculas que permiten la comunicación entre neuronas o bien entre una  neurona y su célula diana en los diferentes tejidos del organismo. Cuando estos neurotransmisores son  liberados, actúan sobre receptores específicos y provocan una respuesta en la célula diana que podrá ser  excitadora o inhibidora. Es un acción rápida, fugaz y local sobre la célula post-sináptica. 

Figura 1. Secuencia de la liberación del neurotransmisor en las sinapsis químicas y transducción en la neurona postsináptica : 1. Potencial de acción presináptico 2. Ingreso de Ca++ al terminal. 3. Liberación de Nt   4. Movilización de vesículas del “pool” de reserva. 5. Neurotransmisor en el espacio sináptico. 6. Unión del neurotransmisor al receptor específico. 7. Apertura o cierre de canales postsinápticos. 8. Despolarización o hiperpolarización de célula postsináptica

 

Cabe  reseñar :  

1.- Son sustancias químicas sintetizadas en el soma  de la neurona   y liberadas en las  terminales axónicas de las neuronas   a nivel de la hendidura sináptica  

  • Los NT son sintetizados a partir de distintos precursores (pueden venir del metabolismo de moléculas endógenas, de la dieta, etc), los cuales tendrán que entrar en el cuerpo neuronal para poder ser utilizados por los enzimas necesarios. Pueden entrar por difusión o bien mediante la acción de transportadores. Una vez dentro de la célula, mediante encimas específicos serán convertidos en diferentes tipos de neurotransmisores. Cada neurotransmisor sigue una vía diferente de síntesis . Una vez sintetizados, estos NT serán transportados a lo largo del axón hasta el terminal sináptico mediante proteínas transportadoras. En el terminal sináptico estos NT serán almacenados en el interior de vesículas. Para que el NT entre en las vesículas hay  transportadores específicos.

2.- Tras su liberación  los neurotransmisores se ligan a proteínas receptoras en la membrana celular del tejido diana. El tejido diana puede entonces excitarse, inhibirse, o modificarse funcionalmente.

  • La liberación es un proceso que tiene lugar por acción del Ca2+ y el proceso de exocitosis. Cuando llega un estímulo, se produce una despolarización de la membrana y se libera un potencial de acción que se transmite a lo largo de todo el axón hasta el terminal sináptico→ en el terminal sináptico se produce la abertura de los canales de Ca2+ provocando un aumento de Ca2+ intracelular que estimula la fusión de las vesículas de almacenaje con la membrana pre-sináptica permitiendo la liberación del NT por exocitosis. Este sistema de almacenaje previo y de liberación por exocitosis nos permite permite dos cosas:

1. Por un lado, como ya tenemos el NT sintetizado y almacenado, la respuesta será muy rápida y fugaz, porque ya tenemos los neurotransmisores preparados en las vesículas
2. Como tenemos varias vesículas cargadas con los NT podremos liberan grandes cantidades de neurotransmisores a la vez.
 

3.-La acción de un neurotransmisor en la terminal postsináptica no depende de las propiedades químicas del mismo, sino de las propiedades de los receptores que reconocen y unen el neurotransmisor

  • Cada NT tiene sus propios receptores, y éstos pueden ser diversos. Ej: la noradrenalina puede actuar sobre receptores alfa o beta mientras que la acetilcolina puede actuar sobre receptores nicotínicos o muscarínicos, pero no actuarán de forma cruzada. Estos receptores pueden ser de dos tipos: ionotrópicos, canales iónicos dependientes de ligando, o metabotrópicos, receptores acoplados a proteína G  (  ver más  en  Comunicación neuronal : Sinapsis  química 

 

4.-Pueden existir distintos receptores para un mismo neurotransmisor. Los cambios inducidos en la célula postsináptica dependen de la interacción entre ambos.

5.-Los neurotransmisores tienen un efecto muy breve, pues rápidamente son inactivados por alguno de los siguientes mecanismos:a)Destrucción enzimática del neurotransmisor en la hendidura sináptica.b)  Recaptación del neurotransmisor en el botón terminal.c)  Captación del transmisor por células gliales.d)  Difusión fuera de la hendidura.

a)Destrucción enzimática del neurotransmisor en la hendidura sináptica.(ej: degradación de la acetilcolina mediante el enzima acetilcolinesterasa por hidrólisis).

b)  Recaptación del neurotransmisor en el botón terminalEn este proceso tenemos proteínas transportadoras específicas que
permiten la entrada de nuevo de los NT que se encuentran en la sinapsis en el interior de las células gliales o de la neurona pre-sináptica. Algunos transportadores (y lo que transportan): SERT→ serotonina, DAT→ dopamina, NET→ noradrenalina. Una vez dentro de la célula, podemos aprovechar estos NT e introducirlos de nuevo en el interior de la neurona pre-sináptica (reutilizarlos), o si ya tenemos mucho lo que va a suceder es que se van a degradar por acción de MAO, monoaminooxidasaà degrada la noradrenalina, serotonina y dopamina, o por acción de la COMT

.c)  Captación del transmisor por células gliales.

d)  Difusión fuera de la hendidura.
 

Los criterios para definir un  neurotransmisor son : 

1) La sustancia debe estar presente en el interior de la neurona presináptica,  es decir, tener presencia  en cantidades elevadas  (lo que indica que la molécula tiene importancia funcional)

2) La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica, lo cual debe ocurrir en forma de Ca+2 dependiente.Se deben presentar receptores específicos en la célula postsináptica

3) Ciclo de vida similar:

  • Sintetizadas y empaquetadas en vesículas en la neurona presináptica.
  • Liberadas desde la célula presináptica, uniéndose a receptores sobre una o más células postsinápticas.
  • Una vez liberadas en la hendidura son eliminadas o degradadas.
  • Neuromoduladores actúan sobre la superficie para aumentar o disminuir la cantidad de neurotrasmisores que se liberan.

4) Identidad de acción. Tiene en cuenta dos premisas

  • Consideramos una preparación experimental en la que tenemos una sinapsis entre una neurona preganglionar y una neurona post-ganglionar (nervio). Si aplicamos un estímulo eléctrico sobre este  nervio se producirá una descarga desde la neurona pre-sináptica a la neurona post-sináptica y  observaremos un efecto. Si en lugar de aplicar la descarga, aplicamos el neurotransmisor, el efecto  final tendría que ser el mismo. El estímulo eléctrico y el neurotransmisor provocan el mismo efecto.
  • -La segunda premisa también está relacionada con los efectos que se producen, pero en este caso se  mira cómo se modifica el efecto al aplicar un antagonista. Si el antagonista bloquea los efectos  tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acción. La modificación de los dos efectos tiene que ir en la  misma línea

Un gran número de sustancias han sido identificadas como neurotransmisores 

  • Una clasificación es dependiendo del  tamaño molecular: 1) Neurotransmisores de pequeño tamaño molecular y 2)  Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos).

Figura 1. Tipos de neurotransmisores

1) Neurotransmisores de pequeño tamaño.  Constituyen un grupo muy heterogéneo desde el punto de vista químico, ya que su único punto en común es presentar un tamaño molecular pequeño.

- Monoaminas : a principal característica de las monoaminas es que están ampliamente distribuidas a lo largo y ancho de todo el sistema nervioso central y también por todo el sistema nervioso periférico

1) Acetilcolina:

  • Es utilizada por el sistema nervioso central  y sistema nervioso periférico periférico, en sinapsis excitatorias e inhibitorias. A nivel periférico en la unión neuromuscular es siempre excitatoria. Las neuronas que utilizan esta molécula se denominan neuronas colinérgicas
  • Los receptores colinérgicos son de dos tipos: nicotínicos y muscarínicos, denominados así por las sustancias (nicotina y muscarina) que se utilizaron para su distinción farmacológica. El receptor nicotínico al unir acetilcolina cambia de conformación dando lugar a que su porción de canal se abra permitiendo la entrada de Na+ y la consecuente despolarización. El receptor muscarínico, que dispone de cinco subtipos (M1 a M5) ejerce sus efectos a través de proteínas G, pudiendo producir despolarizaciones o hiperpolarizaciones.
  • La  acetilcolina  se segrega por las neuronas situadas en muchas regiones del sistema nervioso, pero específicamente en: 1) los terminales de las células piramidales grandes de la corteza motora; 2) diversos tipos diferentes de neuronas pertenecientes a los ganglios basales; 3) las motoneuronas que inervan los músculos esqueléticos; 4) las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo; 5) las neuronas posganglionares del sistema nervioso parasimpático, y 6) parte de las neuronas posganglionares del sistema ner- vioso simpático. En la mayoría de los casos, la acetilcolina posee un efecto excitador; sin embargo, se sabe que ejerce acciones inhibidoras en algunas terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, como la inhibición del corazón a cargo de los nervios vagos

2) Catecolaminas 

  • Contienen un anillo catecol. La síntesis se realiza a partir del aminoácido tirosina que dependiendo del tipo neuronal dispondrá (o no) de unos enzimas que le permitirán llevar más lejos la ruta biosintética que sería: L-Tirosina → L-DOPA → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina
  • Las neuronas que forman dopamina se denominan neuronas dopaminérgicas y existen cinco tipos de receptores dopaminérgicos (D1 a D5) que están ligados a proteínas G.
    • La dopamina se segrega en las neuronas originadas en la sustancia negra. Su terminación se produce básicamente en la región estriada de los ganglios basales. El efecto que ejerce suele ser una inhibición.
  • Los receptores adrenérgicos unen adrenalina y noradrenalina y son de dos tipos: receptores α (alfa) y β (beta). Después de su liberación a la hendidura sináptica las catecolaminas son degradadas por dos enzimas: la monoaminooxidasa (MAO) que separa el grupo amino del resto de la molécula y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) que metila un grupo del anillo catecol. Los productos de la degradación se excretan a través de la orina. Sin embargo la mayoría (80%) de la noradrenalina es recaptada rápidamente por el terminal presináptico. En el interior se almacena en vesículas y se recicla
    • La noradrenalina se segrega en los terminales de muchas neuronas cuyos somas están situados en el tronco del encé- falo y el hipotálamo. En concreto, las que están localizadas en el locus ceruleus de la protuberancia envían fibras nerviosas a amplias regiones del encéfalo que sirven para controlar la actividad global y el estado mental, como por ejemplo
      aumentar el nivel de vigilia. En la mayoría de estas zonas, la noradrenalina probablemente activa receptores excitadores, pero en unas cuantas, en cambio, estimula los inhibidores. También se segrega en la mayor parte de las neuronas pos- ganglionares del sistema nervioso simpático, donde excita algunos órganos pero inhibe otros

3) Serotonina o 5-hidroxi-triptamina (5-HT):

  • La actividad de las neuronas serotoninérgicas es alta durante los estados de alerta y disminuye durante el sueño. Su síntesis se realiza a partir del aminoácido triptófano. Se une a varios subtipos (14) de receptores (5-HT1- 5- HT7)

4) Histamina

  • La mayor parte de las neuronas histaminérgicas están concentradas en el hipotálamo y suelen utilizar otros neurotransmisores además de la histamina. Existen tres tipos de receptores para la histamina (H1 ,H2, H3) ligados a proteinas G

- Aminoácidos

A) Inhibitorios.

1) GABA

2) Glicina

B) Excitatorios.

  • Glutamato y aspartato son aminoácidos que se interconvierten fácilmente entre sí, y los dos estimulan a los mismos receptores

- Nucleótidos y nucleósidos purícos

1) El ATP y la adenosina

  • Actúan como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. El primero presenta acciones excitadoras y se ha comprobado su coliberación con otros neurotransmisores (noradrenalina en el sistema vegetativo); la adenosina sin embargo presenta acciones inhibidoras.

-  Oxido nitrico (NO)

  • Además de su función como mediador local en muchas células, el NO funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central y en el periférico.
  • Se diferencia en que no se almacena en vesículas, ya que al ser un gas, en el momento en que se forma se libera por difusión.

- Esteroides

  • Además de los efectos hormonales manifiestos a largo plazo, los esteroides presentan acciones a corto plazo desarrollados a través de la membrana neuronal.
  • Los receptores para el desarrollo de estas acciones pueden ser específicos o utilizar los de otros neurotransmisores, aunque también es posible que su acción no esté asociada a la activación de ningún receptor

2)  Neurotransmisores de tamaño grande (Péptidos).

  • Se ha hipotetizado que median en la transmisión lenta nociceptiva   ( en contraposición a los AA ácidos excitatorios ,  responsables de la transmisión rápida )  . No obstante ,  su papel  en  la  transmisión    de la  información  sensorial     (  y  no  sólo  nociceptiva  )    es    por  ,  varias   razones  , complejo  . 

a.-Así , aproximadamente  un   50 %  de las  fibras  sensoriales  de  pequeño  diámetro  contienen    neuropéptidos   y  ,  a  su  vez  ,  en  una proporción    sustancial  ,    diferentes  péptidos (  derivados  o  no    de los  mismos  precursores    )  coexisten  en    una misma  neurona  .

b.-El  contenido  neuropeptídico  en  subpoblaciones  de  aferentes  primarias  no  se  correlaciona  con  una  determinada  modalidad  sensorial, ;  se  relaciona  en  mayor  medida  con  el  tipo  de  tejido inervado  .

c.-Por  otro lado  ,   la  concentración  de péptidos  en neuronas   de los  ganglios  de la  raíz  dorsal    cambia  tras la  lesión    del  tejido inervado o  del propio  nervio  (  cambio    en la  expresión    neuropeptídica  fenotípica  del  nociceptor ) 

Tabla 1.  Porcentaje  de  células  de  los  ganglios  de la  raíz  dorsal  que  contienen  diversos  neurop´ptidos

 

Péptidos

%

Sust P 

19

Neurokinina  A

20

somatostatina 

10

Péptido  relacionado  con  el  gen  de la  calcitonina

30

CCK

20

Bombesina

6

Péptido  intestinal  vasoactivo

8

Galanina

7

Vasopresina

55

Oxitocina

45

Dinorfina

3

Péptido   liberador  de  gastrina

10

 

d.-Algunos  neuropéptidos    (  como la  neurokinina  A  )  se  degradan lentamente  , lo  cual  aumenta  la posibilidad   de  que  actúen     a  distancia  de   la  terminación  que  lo  libera.

 

Dentro del SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO los dos neurotransmisores principales que se sintetizan son la acetilcolina y la noradrenalina.

 

  • La acetilcolina es el NT de las terminaciones de todas las fibras preganglionares, tanto a nivel  simpático como parasimpático, de manera que una de las fibras que sale del SNC libera siempre acetilcolina  sobre receptores nicotínico
  • Por lo que se refiere a las neuronas post-ganglionares:

1) En el caso del SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO PARASIMPÁTICO, las neuronas son colinérgicas y liberan siempre acetilcolina que  actúa sobre receptores muscarínicos de las células diana.

2)  En el caso de SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO SIMPÁTICO, la mayoría de neuronas son adrenérgicas y liberan siempre  noradrenalina que actuará sobre receptores  alfa y betaadrenércigos   de las células diana. Dos excepciones a esto son: 

a.-La inervación simpática de las  glándulas sudoríparas, donde el neurotransmisor de la  sinapsis pre y post ganglionar es la acetilcolina (en lugar de la  noradrenalina). La neurona pre-ganglionar libera acetilcolina  sobre receptores nicotínicos y la post-ganglionar lo hace sobre receptores muscarínicos.

b.- La inervación simpática de la médula de la  glándula adrenal, la cual está inervada por las fibras pre-ganglionares y posteriormente utiliza acetilcolina como  neurotransmisor que actuará sobre receptores nicotínicos. 

 

 

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