Otros analgésicos de acción reversible

Los antagonistas NMDA son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor desde que se evidenció que el glutamato participa en la transmisión nociceptiva y  en los fenómenos  de sensibilización en el dolor  .  Así, numerosos estudios han revelado la decisiva participación del glutamato en la generación y mantenimiento del dolor persistente a través de los receptores NMDA  -N-Metil-D-Aspartato-. En este sentido, la bibliografía apoya el uso de los antagonistas NMDA  por su efecto antinociceptivo en modelos  de dolor neuropático e inflamatorio. De entre los mecanismos destacan el papel su capacidad de atenuar el dolor inducido por la incisión, la hiperalgesia y la sensibilización espinal así como el posible efecto antinociceptvo secundario a la activación de receptores μ- y  δ-  opioides. Estos fármacos  son susceptibles  de  emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas, ya sea para el TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO  DEL DOLOR AGUDO - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  - como para  el TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO  DEL DOLOR CRÓNICO  No obstante,  a pesar de sus potenciales efectos terapéuticos,  su aplicación clínica se ha visto limitada por  diferentes circunstancias, entre las que destacan los efectos psicotomiméticos1 ,  la neurotoxicidad2  y que muchos de los fármacos de este tipo tienen dificultades importantes para atravesar la barrera hematoencefálica  

La adrenalina, también conocida como epinefrina por su Denominación Común Internacional (DCI), es una hormona y un neurotransmisor. que  incrementa la frecuencia cardíaca, contrae los vasos sanguíneos, dilata las vías aéreas, y participa en la reacción de lucha o huida del sistema nervioso simpático. Químicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida sólo por las glándulas suprarrenales a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina    (  La  noradrenalina  se  libera  de los ganglios paravertebrales )  Desde su aislamiento ha sido utilizada en diferentes  bloqueos nerviosos   -  ejm : infiltraciones ,  bloqueos nerviosos  periféricos  , bloqueos nerviosos perimedulares -   con el propósito principal de retrasar la absorción sistémica  de anestésicos locales  - el efecto vasoconstrictor «in situ»  disminuye el flujo sanguíneo local y por lo tanto el aclaramiento de fármaco del lugar de inyección así como el pico de absorción plasmática, con la consiguiente reducción de la toxicidad sistémica1, 2, 3, 4-    así como prolongar y mejorar  el efecto analgésio  por una acción analgésica por se5 , 6   Para conocer   aspectos  relevantes  del uso  de la adrenalina  como  analgésico  según  la  vía  de  administración    ver :    ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LA ANESTESIA TÓPICA ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LAS INFILTRACIONES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS NERVIOSOS PERIFÉRICOS ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS PARAVERTEBRALES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS EPIDURALES ADRENALINA COMO ADYUVANTE EN LOS BLOQUEOS INTRADURALES

Los agonistas alfa2 adrenérgicos son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la   analgesia combinada   .  De  entre ellas , la mayoría de los estudios han utilizado clonidina y la dexmedetomidina, fármacos de perfil farmacológico similar con afinidad elevada por adrenoceptores a2A y menos por a2B y a2C Estos fármacos producen sus efectos al  actúar sobre los  receptores α2adrenérgicos  localizados en el sistema nervioso  .  Estos receptores se distribuyen en las neuronas primarias aferentes   (tanto  en sus terminaciones  periférica y espinal ),  en las neuronas localizadas  en las láminas superficiales de la médula espinal y en algunos núcleos  del   tronco del encéfalo  .  La  respuesta bioquímica  tras la interacción del agonista α2adrenérgico y el receptor es la modulación de  la transmisión del estímulo nóxico  a  través  de  la proteína  G.  Esta  acción  produce  antinocicepción  gracias a la inhibición de la adenilciclasa 1 y  de los canales Ca2+ voltajedependientes2 , así como  a la apertura de los canales de K+3, lo que  implica  Inhibición de la liberación de  neurotransmisores excitatorios .  Esta activación de los receptores alfa2  puede ser a nivel pre y postsináptico : 1) Activación de receptores presinápticos: produce una disminución de la liberación de neurotrasmisores excitatorios; 2) Activación de receptores postsinápticos : induce hiperpolarización neuronal. Como consecuencia de ambos efectos se produce la inhibición de la transmisión del estímulo nóxico (Existen además receptores alfa2 adrenérgicos extra neuronales cuya función no estaría relacionada con la modulación de la información nociceptiva).   Ello permite modular  la acción antinociceptiva de una serie de  sistemas de modulación endógenos como son el sistema opioide4 , 5,6, el sistema colinérgico 7[, 8, 9y el adrenérgico[ 10, 11, 12 a nivel periférico13, 14, en el asta posterior de la médula espinal 15 ,16  , 17y supraespinal 18 Los agonistas α2-adrenérgicos producen efectos analgésicos cuando se administran por vías  sistémicas - Ejm  por vía oral 19 o por vía intravenosa 10, -  ,  o  como  coadyuvantes   a  través  de  bloqueos nerviosos -  Ejm  por  vía  epidural5, 20 o  vía  intratecal 21 , aunque  también  se han  empleado por otras vías  como la  vía tópica 22,  infiltraciones  23 , 24,25 y  los bloqueos nerviosos periféricos   26, 27-.  Ello  se debe  a  gran  distribución  de  estos  receptores   en  el organismo . No obstante,  los datos  aportados  por la experimentación-  animal  y humana – y la clínica  apoyan que el sitio clave  para producir  analgesia es la médula espinal   . Una posible explicación de la superioridad  de la analgesia  conseguida  tras  administrar la sustancia a nivel  perimedular en  comparación a las  vías  sistémicas es la involucración del sistema colinérgico espinal tras  administración  del alfaadrenérgico   perimedular  . Otra es  que  sólo  estos fármacos pueden interferir  con  los   fenómenos de sensibilización central en el dolor  vía  estimulación   de  NMDA si se administran  perimedularmente4 Como  ventajas potenciales  con respecto  al  uso  de los  opioides en el  tratamiento farmacológico  del dolor   :  1) Pueden ser útiles en situaciones clínicas donde los opioides presentan eficacia limitada, además de poder utilizarse para potenciar sus efectos en algunos tipos de dolor.; 2) No tienen perfiles de efectos indeseables comunes, lo cual evita una toxicidad aditiva de ser empleados de forma conjunta No obstante,  a pesar de sus potenciales efectos terapéuticos, su aplicación clínica se ha visto limitada debido a las múltiples funciones fisiológicas en las que participa el sistema alfa2 adrenérgico. Así , la estimulación mediante la administración exógena de agonistas alfa2 induce otros efectos considerados colaterales, como son los  efectos hemodinámicos (hipotensión, bradicardia) y sedación, mediados fundamentalmente a nivel supraespinal. Es importante resaltar  que no se incluyen dentro de los  efectos  indeseables  de  los  agonistas  a2 adrenérgicos  la depresión respiratoria ( Ejm :   La clonidina produce escasa o nula depresión respiratoria, que es independiente de la dosis y vía de administración Los agonistas α2-adrenérgicos  son susceptibles de emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas, ya sea para el tratamiento farmacológico del dolor agudo - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  - como para  el tratamiento farmacológico del dolor crónico    

Los betabloqueantes son un grupo de sustancias que se se han erigido dentro de los fármacos analgésicos como un arma terapéutica en el tratamiento del dolor  sobre todo  gracias  al  auge  del concepto de la   analgesia combinada  .  De  entre ellas , se considera  al esmolol como el fármaco ideal para controlar la respuesta hemodinámica asociada al estímulo nóxico y el  tratamiento del dolor postoperatorio1[, 2 Estos fármacos producen sus efectos al  actúar sobre los  receptores betaadrenérgicos  localizados en el sistema nervioso  produciendo un antagonismo competitivo y reversible de la acción beta estimulante La justificación de su uso en el tratamiento farmacológico del dolor reside en el hecho que el sistema nervioso autónomo simpático contribuye al dolor después de una lesión nerviosa 3 , 4.  De  esta  manera los betabloqueantes adrenérgicos son fármacos con  capacidad de neuromodulación de la respuesta sensitiva actuando sobre los receptores badrenérgicos . De entre los mecanismos propuestos citar la regulación de los canales de calcio voltajedependientes a través de la activación de los receptores metabotrópicos asociados a la proteína G (heterotrimeric G-protein-coupled receptors –GPCR -) y controlar de esta manera la liberación de neurotransmisores de forma parecida a como lo realiza la clonidina5, 6. Otros mecanismos son un probable efecto antinociceptivo periférico antiinflamatorio, el bloqueo de la activación del hipocampo por vías adrenérgicas - lo cual atenúa la percepción del dolor7 - y un efecto ahorrador de otras sustancias administradas durante la anestesia secundario a la  reducción del gasto cardíaco y el flujo sanguíneo hepático8,  al igual como lo hace el boqueo epidural con el propofol9 Los  betabloqueantes  son susceptibles de emplearse  dentro de las diferentes estrategias analgésicas,en el tratamiento farmacológico del dolor agudo - ejm  : como una  de las  medidas  farmacológicas para minimizar el uso de opioides intraoperatoriamente  -.  

La orgoteína, denominación genérica de la enzima superóxido dismutasa (SOD), es un principio activo que puede  considerarse un   fármaco analgésico de accion reversible    por su  capacidad antiinflamatoria  Cabe reseñar :  Es una enzima que pertenece al grupo de las metaloproteínas de cobre y cinc. Se clasifica dentro  del  grupo  de  :  Otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos Código ATC: M01AX Nombres comerciales en España   :  Ontoseín  ( viales de 4mg y  8 mg )  Características químicas :  , es una metaloproteína obtenida del hígado de bóvido que contiene cobre y cinc Síntesis : Se obtiene a partir de hígado bovino. Farmacocinética :  A.-Por vía intramuscular : Tras la administración intramuscular de dosis crecientes de orgoteína (4, 8, 16 y 24 mg) a individuos sanos, se obtuvo una curva de aparición en plasma bastante lenta; la Tmax tiene lugar entre 8 y 10 horas tras la inyección y la Cmax es lineal con la dosis. La máxima concentración observada fue de 0,76 microgramos/ml. Estos niveles se mantuvieron durante varias horas y 24 horas después todavía se detectaba algún resto del fármaco. No se observó acumulación del fármaco con las dosis administradas B.-Tras la inyección intravenosa de 24 mg de orgoteína, la curva de extinción mostró dos componentes exponenciales con unas semividas de 25 minutos y 2 horas, respectivamente. Más del 90% de la dosis intravenosa administrada, se eliminó al ritmo inicial. Sólo se observó el segundo componente tras la inyección intramuscular. No se detectó actividad de la SOD en la orina después de ninguna de las dos administraciones.  C.-Tras la administración de dosis crecientes de orgoteína por vía subcutánea (8, 16 y 32 mg) se registraron también niveles de SOD relacionados con la dosis. La concentración máxima apareció entre 4 y 8 horas después de la inyección. Después de administrar las dosis más altas, al cabo de 24 horas se había alcanzado el 15-20% de la concentración máxima siendo detectable el 2% a las 48 horas.  Mecanismo de acción : La superóxido dismutasa cataliza las reacciones de neutralización de los radicales libres que se producen en el interior de la célula durante los procesos respiratorios. Localización de la orgoteína . Esta enzima se halla presente en altas cantidades en el interior de la célula. Se encuentra por lo general ausente en los espacios y en los líquidos extracelulares.Por lo tanto, mientras que la célula en condiciones normales está protegida de los efectos nocivos de los radicales libres que se producen en su interior, se encuentra, sin embargo, expuesta a su acción cuando estos radicales se hallan presentes en los espacios extracelulares. Justificación de su uso  en  el  dolor    : Se ha demostrado que los procesos inflamatorios están acompañados por una presencia anormal de radicales libres en el exterior de la célula, por lo cual la administración parenteral o local de orgoteína actúa en los espacios intracelulares y de esta forma, tanto en el interior celular como en el exterior están protegidos de los efectos nocivos de los radicales libres. Vía de administración :   Se ha demostrado experimentalmente que los efectos nocivos ejercidos sobre las células por parte de los radicales libres superóxido son contrarrestados eficazmente mediante la administración tanto parenteral como local de la orgoteína (SOD), Efectos indeseables : 1) Las reacciones adversas incluyen eritema, induración y prurito en el lugar de la inyección.; 2) Su  toxicidad es extremadamente reducida incluso bajo el punto de vista de la eventual posibilidad de sensibilización. Precauciones y advertencias :  Evitar la administración intravascular. Administrar con precaución en casos de insuficiencia hepática o renal grave o en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas bovinas. Indicaciones. 1) Administrada por vía intramuscular está indicada en el tratamiento de artropatías inflamatorias crónicas (artritis reumatoide), y en la prevención y alivio de los efectos secundarios de la radioterapia en la zona abdominal y pélvica por tumores que afectan a órganos localizados en estas cavidades.  Dosis  empleada:  En Artritis reumatoide: vía intramuscular, 8mg por semana durante 4 semanas y, posteriormente, 24mg por semana durante las 8 semanas siguientes. Si fuera preciso prolongar el tratamiento se continuará con la administración de 24mg semanales hasta alcanzar la respuesta terapéutica adecuada En Profilaxis y tratamiento de los efectos secundarios debidos a radioterapia en la zona abdominal (cistitis, proctitis) o en cabeza y cuello: vía intramuscular, 4 a 8mg quince minutos después de finalizar cada sesión de radioterapia. 2) Administrada por vía intraarticular    (  orgoteína intraarticular )    está indicada en el tratamiento de artropatías degenerativas, gonartrosis, coxartrosis y procesos inflamatorios extraarticulares, tales como espondilitis, periartritis escapulohumeral. Dosis  empleada : Artropatías degenerativas: vía intraarticular, 4mg una vez a la semana durante ocho semanas. Afecciones extraarticulares del aparato locomotor: vía intraarticular, 4mg. Una o dos infiltraciones con una semana de intervalo.  3) Administrada por vía intravesical está indicada en el tratamiento de la cistitis posirradiación e intersticial. Dosis  empleada :  Cistitis posirradiación o intersticial: vía intramural, 12mg en la zona afectada, bajo anestesia, una vez al mes hasta un total de 4 a 5 administraciones o hasta alcanzar máxima mejoría. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la droga, niños, embarazo, lactancia y estados patológicos relacionados con un metabolismo acelerado del cobre (enfermedad de Wilson) o del cinc.    

La toxina botulínica (TXB) es una neurotoxina (proteína) producida por el bacilo Clostridium Botulinum gram negativo y anaerobio estricto formador de esporas. Esta toxina puede considerarse como un fármaco analgésico de accion reversible  por su capacidad de aliviar el dolor crónico de diferentes situaciones clínicas como son el dolor miofascial., la osteoartritis (ejm: sacroilíaca, glenohumeral, rodilla, cadera y tobillo), la cicatriz dolorosa y la neuralgia del trigémino tras su administración mediante diferentes técnicas de infiltraciones extravasculares  (ejm : las  infiltraciones musculares,  las  Infiltraciones articulares) Figura 1.  Imagen del bacilo  Clostridium botulinum  con una espora en su interior  y otra espora externa La neurotoxina es sintetizada por la bacteria junto con otras proteínas (hemaglutininas y no hemaglutininas denominadas proteínas complejantes) no tóxicas, que forman un complejo proteico cuyo fin es estabilizar y proteger a la neurotoxina de su degradación. Tanto el tamaño como la composición de estos complejos varían dependiendo del tipo de cultivo bacteriano y de la manufacturación de los preparados comerciales. Como características químicas  de la ToxB reseñar: 1) es un péptido, relativamente termolábil que está compuesto por una cadena pesada (cadena H ) y una liviana (cadena L) unidas por un puente disulfuro. La cadena ligera se asocia con un átomo de zinc.; 2) es soluble en agua, inodora, insípida e incolora y puede ser inactivada por medio de calor usando 85 grados centígrados al menos durante cinco minutos o al punto de ebullición durante 10 minutos. También se puede inactivar con formaldehído o lejía y agua con jabón o con los métodos usuales de potabilización del agua (clorinación, aireación, etc); 3) La fórmula química es: C6760H10447N1743O2010S32; 4) El peso molecular de la toxina pura es de unos 150.000 daltons (según el tipo) pero en forma natural está ligada a proteínas (que la protegen por ejemplo de la acción de los jugos gástricos) formando complejos de 900 o más kdaltons. Hay 7 serotipos de neurotoxinas (A a G) 1, pero sólo la ToxB A y ToxB B son aprobadas por FDA para la práctica clínica. La ToxB A es la de mayor uso 2, tiene más larga duración e inicio de acción más lento. La ToxB B, con pocos ensayos clínicos, actuaría a nivel periférico y central, tiene inicio de acción más rápido, pero es de corta duración y tendría mayor cantidad de efectos adversos serios3 4  La toxina botulínica (ToxB) de tipo A se utilizó inicialmente para el manejo de la espasticidad. Sin embargo, posteriormente se ha encontrado un efecto analgésico debido a una acción directa de la ToxB sobre la nocicepción   En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente la ToxB A y la ToxB B. De éstas, la ToxB  A es la más estudiada y utilizada. Figura 2. “ Anatomía “  del complejo de la ToxB  A producido de forma natural. La ToxB está compuesta por una cadena pesada y una liviana unidas por un puente disulfuro. La cadena pesada es la responsable del ingreso de la toxina a la célula nerviosa mediada por receptores específicos de membrana. La cadena liviana es activa enzimáticamente y, según la variedad antigénica de la toxina, produce, por distintos mecanismos, alteración del proceso de exocitosis de la acetilcolina (Ach). Produce así, parálisis fláccida y trastornos en el sistema nervioso autónomo