RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO AL DOLOR

Mientras que el sistema nervioso se relaciona con la defensa del individuo al detectar amenazas en el entorno externo, la cognición (anticipación, evaluación), la señalización de una lesión tisular incurrida y la evocación de respuestas motoras orientadas a escapar o luchar  y  el sistema endocrino con la instauración de una respuesta de excitación fisiológica que maximiza las posibilidades de supervivencia, es decir, la respuesta al estrés,  el sistema inmunitario es el sistema encargado de dar respuesta a la invasión microbiana y las toxinas e iniciar respuestas inflamatorias complejas que protejan frente a la noxa. El sistema inmunitario se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, involucra una variedad de órganos - como la médula ósea, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos -   y células y tiene características tanto innatas como adquiridas. Este sistema-  a  diferencia  del sistema nervioso que es el principal agente para detectar y defenderse de las amenazas que surgen en el ambiente externo-  es el principal agente de defensa para el ambiente interno   Figura 1.-Órganos involucrados en la  respuesta inmunitaria .  El sistema  inmunitario es un sistema difuso  consituido por un gran número de órganos y tejidos diseminados por todo  el  cuerpo .   Todos  ellos  se encargab de elaborar una  respuesta inmune frente a un antígeno    El sistema inmunitario detecta un evento de lesión al menos de 3 formas: (1) A través de mensajeros transmitidos por la sangre que se originan en la herida; (2) mediante la activación simpática inducida por nociceptores y la estimulación posterior de los tejidos inmunes, y (3) mediante la señalización endocrina simpatoadrenomedular (SAM) e hipotálamo-pituitaria-adrenocortical (HPA). La mensajería inmunitaria comienza con la reacción de fase aguda en la herida. Los macrófagos, neutrófilos y granulocitos locales producen y liberan en el espacio intracelular y la circulación las citoKinas proinflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α) Esto alerta y activa otros tejidos y células inmunitarias   produciéndose una respuesta sistémica compleja. La respuesta inmunitaria se caracteriza por  tener una función sensorial clara, ya que detecta lo que el sistema nervioso​ no puede: invasión microbiana, toxinas, tumores y daño celular. Asimismo,  evalúa (por ejemplo, propio vs extraño), toma decisiones (p. ej., tráfico de células), toma medidas (p. ej., la respuesta inflamatoria, el tráfico de células) y aprende de la experiencia pasada (inmunidad adaptativa y condicionamiento). Estas propiedades se aproximan a la sensibilidad, la cognición y el comportamiento tal como los conocemos en el sistema nervioso. La respuesta inmunológica a una lesión equivale a la respuesta nociceptiva en el sistema nervioso, ya que abarca las respuestas de transducción, transmisión y efectoras.  

Al igual que el sistema nervioso y el   sistema endocrino, el sistema inmunitario se activa frente a estímulos nóxicos como  los  asociados al dolor postoperatorio , habiéndose implicado en este último caso otros factores como la respuesta del sistema nervioso al dolor  , la  respuesta del sistema endocrino al dolor, la hipotermina y la  trasfusión sanguínea. Las consecuencias clínicas de los cambios inmunitarios son un incremento en la susceptibilidad de las complicaciones infecciosas y probablemente un aumento en el riesgo  de recurrencia tumoral tras cirugía oncológica1. Asimismo, en referencia al dolor: 1) Cada vez hay más evidencia que demuestra que el sistema inmunitario modula dinámicamente la función del sistema nervioso, incluida la función de las neuronas opioidérgicas, 2) Las células inmunitarias periféricas y las células gliales de tipo inmunitario (astroglia, oligodendrocitos, microglía) pueden alterar la transmisión nociceptiva. El sistema inmunitario detecta un evento de lesión al menos de 3 formas: (1) A través de mensajeros transmitidos por la sangre que se originan en la herida; (2) mediante la activación simpática inducida por nociceptores y la estimulación posterior de los tejidos inmunes, y (3) mediante la señalización endocrina simpatoadrenomedular (SAM) e hipotálamo-pituitaria-adrenocortical (HPA). La mensajería inmunitaria comienza con la reacción de fase aguda en la herida. Los macrófagos, neutrófilos y granulocitos locales producen y liberan en el espacio intracelular y la circulación las citokinas proinflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α) Esto alerta y activa otros tejidos y células inmunitarias   produciéndose una respuesta sistémica compleja. La respuesta inmunitaria se caracteriza por  tener una función sensorial clara, ya que detecta lo que el sistema nervioso no puede: invasión microbiana, toxinas, tumores y daño celular. Asimismo,  evalúa (por ejemplo, propio vs extraño), toma decisiones (p. ej., tráfico de células), toma medidas (p. ej., la respuesta inflamatoria, el tráfico de células) y aprende de la experiencia pasada (inmunidad adaptativa y condicionamiento). Estas propiedades se aproximan a la sensibilidad, la cognición y el comportamiento tal como los conocemos en el sistema nervioso. La respuesta inmunológica a una lesión equivale a la respuesta nociceptiva en el  sistema nervioso, ya que abarca las respuestas de transducción, transmisión y percepción La respuesta  inmunitaria  se  manifiesta  por: I.-La Modificación  de la actividad  celular:  aparición  de una hiperleucocitosis ,  activación  de la microgía  y astrocitos.  Así:  Aumenta la cantidad de células  natural - Killer (NK) y  linfocitos T supresores  y  citotóxicos. Ello implica un  descenso en la proporción de  Linfocitos  T Helper /  linfocitos  supresores. En el sistema nervioso, las lesiones y otros eventos que amenacen la homeostasis activan la microglía -   son células tradicionalmente consideradas macrófagos en el sistema nervioso central -. II.-El aumento de proteínas de la fase aguda de la inflamación . De  entre las proteínas  destacan las citokinas-CK- : Las CK son un grupo  de proteínas  de  bajo PM  que incluyen a las interleukinas- IK-  e interferones) por ser señales  de  atracción de  las  células  que  van  a intervenir  en la  respuesta  frente  a la noxa. Las principales  IK liberadas  son la IK-1,  el  factor  de  necrosis    tumoral  a  (  TNF-α) y la  IK-6 .  La  reacción   inicial   es la  liberación  de  IK-1  y  TNF-α   desde los  MF  activados  y los  monocitos  en los  tejidos lesionados  .  Estos  estimulan la  producción  de  IK-6 , la principal  IK  responsable  de la  inducción  de    los  cambios  sistémicos  conocidos  en la  respuesta  aguda. La producción de CK refleja el grado de lesión tisular (así: a) es mayor su producción en artroplastias de rodilla, cirugía  colorrectal  y cirugía  vascular;  b)  es menor en IQ laparoscópica). Es importante referir  que la anestesia  tiene  poco  efecto  sobre la  respuesta  de las  CK  a la  IQ  porque  no  influye  el trauma   tisular . Ello explica que, aunque la anestesia  regional  inhibe  la  respuesta  al  estrés  quirúrgico  tiene  poco  efecto sobre  la  producción  de  CK.  Tan  sólo  ,  técnicas  de  analgesia combinada en las que se empleen altas dosis  de  esteroides  evidencian un  pequeño  descenso  de la producción  de IL-6  y la  resp  a la  fase  aguda. Las CK juegan   un papel esencial  en el  desarrollo  en la inflamación  y la sensibilización  periférica y central Por otra parte ,  el  sistema inmunitario  está implicado en la  síntesis de péptidos  relacionados con la supresión del dolor como pueden ser los opioides  endógenos dentro de las células inmunitarias ubicadas en tejido inflamado. Así, los leucocitos secretan opioides endógenos en respuesta a factores de liberación como CRH, NE y CK proinflamatorias. Los opioides endógenos suprimen la excitabilidad terminal C periférica y la liberación de mediadores inflamatorios, III.-Cambio  en las  concentraciones  séricas  de proteínas  de  transporte Aumento de la ­  ceruplasmina Disminución de la tranferrina  ,  albúmina  y α2 -  macroglobulina IV.-Cambio  en las  concentraciones  séricas  de  cationes  divalentes ­ Aumento de Cu Dismnución de  Zn ,   Fe En el sistema inmunitario puede aparecer leucocitosis, neutropenia, aumento de la fagocitosis, disminución en la función de los linfocitos T y B y reducción en la secreción de inmunoglobulinas, que conlleva a un deterioro de la respuesta inmune tanto a nivel celular como humoral.2 Estos  cambios  se  traducen en: I.-La potenciación del fenómeno inflamatorio a nivel local :  ver más en  el capítulo  de  Fisiolgía de dolor: bases estructurales y neurobiología del dolor: apartado de sensibilizació periférica . II.-La potenciación del fenómeno inflamatorio a nivel SNC: ver más en  el capítulo  de  Fisiolgía de dolor:  bases estructurales y neurobiología del dolor: apartado de sensibilizació central y cortical. II.-Una respuesta sistémica (“sickness response“): la activación del sistema inmunitario provoca fiebre y sensación de dolor generalizado. Esta respuesta a la enfermedad está mediada por citocinas y depende del SNC. Los macrófagos y otras células liberan citocinas proinflamatorias que incluyen IL1-β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-g y TNF-α en respuesta a la lesión. Estas sustancias actúan sobre los nervios vago y glosofaríngeo, el hipotálamo y otros lugares para desencadenar una cascada de síntomas desagradables que limitan la actividad.   En la clínica humana no se ha podido  demostrar un  efecto beneficioso de la analgesia sobre la reacción inmunitaria, aunque hay estudios centrados en los efectos antiinflamatorios   asociados a los anestésicos locales  - los anestésicos locales reducen la liberación de mediadores inflamatorios de los neutrófilos, reducen la adhesión de los neutrófilos al endotelio y  reducen la formación de radicales libres de oxígeno -  y en su  posible  repercusión sobre  : La prevención  de la persistencia del dolor       La menor incidencia de neoplasias  :  Se ha recomendado el uso de bloqueos nerviosos en cirugía oncológica para reducir el riesgo de recurrencia del cáncer, basándose en la evidencia mecanicista de la inhibición de la siembra y el crecimiento de células tumorales por diversas vías. Entre los mecanismos  en los que  estarían involucrados  los anestésicos locales destacan la supresión efectiva de la respuesta adrenérgica e inflamatoria a la cirugía, la preservación de la función inmunológica, una acción directa de los anestésicos locales sistémicos sobre la apoptosis de las células tumorales e indirectamente a través de la reducción del uso de opioides que pueden tener sus propios efectos pro-metastásicos.