SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EN EL DOLOR

La sensibilización central en el dolor  es un término neurofisiológico usado para describir el aumento de respuesta de los  elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal  y de los circuitos que se establecen en el neuroeje para la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal. 

--> La descripción original de la sensibilización central hace referencia a la actividad de las  elementos neuronales del asta dorsal de la médula espinal provocada por la entrada de señales  nociceptivas a través de   fibras aferentes primarias tipo C frente a estímulos térmicos repetidos por encima de 49ºC, estímulos eléctricos (1 Hz durante 10 a 20 segundos), e irritantes químicos como el isotiocianato de alilo (aceite de mostaza ) y formalina, los cuales actúan a través de los canales TRPA1 así  como la capsaicina, que activa los canales TRPV1. En la actualidad se sabe que para inducir sensibilización central se requiere un estímulo intenso, repetitivo y sostenido en el que no es necesaria la lesión del tejido periférico. No obstante, el estímulo nóxico producido ante una lesión tisular franca casi siempre induce la sensibilización central, por lo que este fenómeno es más evidente después de una lesión postraumática o quirúrgica-.   

Su desarrollo se debe al incremento de la excitabilidad de las neuronas, de la eficacia sináptica y/o la disminución de los mecanismos inhibidores de la respuesta nociceptiva en el contexto  de una  inflamación de la médula espinal. ( se produce una situación contraria a la modulación de la información nociceptiva en estado inhibido  ) .  La consecuencia es el reclutamiento de señales nociceptivas inocuas y la  generación de una  señal  amplificada.

Figura 1. Cambios neuronales que se producen en el estado de sensibilización central del dolor que modifican la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal  (1)   Una lesión nerviosa o estímulos repetidos de fibras C periféricas conducen a la sensibilización central a través de múltiples mecanismos, incluyendo cambios en la cinética de los receptores, el potencial de reposo de la membrana y la transformación fenotípica de las fibras aferentes A beta.  De  entre ellos   reseñar cómo  la  potenciación homosináptica a largo plazo (long.term potentiation o LTP en inglés )   y la expresión alterada de receptores en la zona de densidad postreceptora  hace que   la estimulación subumbral evoque potenciales de acción que llevan a una hiperalgesia clásica. Asimismo , el   crecimiento o desarrollo de nuevas extensiones  en los axones de las fifras A beta    ( A beta axon sproutinng en inglés )  después de una lesión y la secreción de sustancia P podrían ofrecer una explicación adicional para el desarrollo de alodinia táctil. Acrónimos: Glu (Glutamato), Gly (Glicina), GABA (ácido gamma-aminobutírico), SP (Sustancia P), BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro), CGRP (Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina), MGLUR (receptor metabotrópico de glutamato), TRKB (Receptor tirosina quinasa de tropomiosina), GABAR (Receptor de GABA), AMPAR (Receptor AMPA), CGRPR (Receptor de CGRP), NMDAR (Receptor NMDA), NK1R (Receptor Neuroquinina-1), LTP (Potenciación a Largo Plazo).

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1   .-LTP :   se  desarrolla  tras estimulación   repetida  de los  receptores  NK1  (   NK1R (Neurokinin-1 Receptors ) ) Esta  estimulación repetitiva de las neuronas positivas para NK1 lleva a una amplificación sináptica a través de un mecanismo dependiente de Ca2+ 1; 2. Esta  estimulación repetitiva conduce a elevaciones en el calcio intracelular. La activación de las quinasas dependientes de Ca2+ lleva  genera la fosforilación de los receptores ionotrópicos y  a la disminución de las corrientes de potasio, lo que provoca un aumento en la eficacia del receptor y la potenciación de la señalización de AMPA, NMDA y NK1 3,4

2 .-Reorganización  funcional  de los receptores postsinápticos 

3.- Despolarización paradójica d elos receptores  GABA  (  GABAR ) 

4.-Cambios en el gradiente electroquímico 

5.-Cambios en la  arquitectura sináptica : crecimiento o desarrollo de nuevas ramificaciones o extensiones en los axones de las fibras A beta

Figura 2. Mecanismos moleculares de sensibilización central  en la primera sinapsis nociceptiva en el asta posterior de la médula espinal ante un estímulo nociceptivo agudo que modifican  la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal  ( 1)   . A nivel presináptico, hay activación de receptores de citokinas y receptores de quimiocinas (CCR2, CXCR1, TNFR ) que  dan  como resultado la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38), lo que conduce a una mayor  liberación  de  glutamato  (Glu)  de la vesículas sinápticas a través de la activación de canales iónicos potencial receptor transitorio canal iónico V1, dependiente de voltaje canal de iones sodio 1.7 (Nav1.7) y canal de sodio dependiente de voltaje subtipo 1.8 (Nav1.8). En  este proceso juegan un papel relevante  las citoKinas y quimiokinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL] -1β y quimiocinas) liberadas desde células gliales. A nivel postsináptico, la mayor liberación de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato) produce la despolarización postsináptica mediada por  neurotransmisores excitatorios  que  remueven el  magnesio ( Mg)  que bloquea el receptor de glutamato NMDA e incrementa la actividad postsináptica ( paso 1)  . Por otra parte, se aprecian  cambios postransducción de receptores metabotrópicos ( como  el receptor del glutamato   AMPAR)  (  paso 2)  y  modulación negativa de la subunidad del canal de potasio Kv4.2 (paso 3). Otros cambios inducidos por la fosforilación y activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (P-ERK) y p38 (P-p38)  son : 1) la inducción de fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta (P-CREB) (paso 4). CREB es un factor de transcripción crítico que controla la expresión de genes pronociceptivos. Todos estos  cambios  conducen  a un  incremento  en el calcio  extracelular,  activación de proteinKinasa C (PKC), lo  cual modifica  el potencial  de membrana  en reposo.  Por último mencionar  la acción paradójica  de la  β-arrestina 2 (βarr2)  la cual inhibe el receptor de N-metil-D-aspartato y la señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares, lo que lleva a una transición del dolor agudo al dolor crónico  . CXCR2 = receptor 2 de quimiocina con motivo CXC; IL-1R = receptor de interleucina-1; TNFR = receptor del factor de necrosis tumoral

Figura 2. Mecanismos moleculares de sensibilización central  en la primera sinapsis nociceptiva en el asta posterior de la médula espinal ante un estímulo nociceptivo agudo que modifican  la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal  (2)  .  El aumento de la actividad presináptica, debido al aumento del tráfico de los canales de calcio, por ejemplo, conduce a una despolarización postsináptica prolongada a través de la acción glutamatérgica en los receptores AMPA y la acción de SP y CGRP en los receptores metabotrópicos  (  es  decir, a una   potenciación homosináptica a largo plazo (long.term potentiation o LTP en inglés ) .) :  La despolarización prolongada de la membrana alivia el bloqueo fisiológico de Mg2 + de los receptores NMDA, con una activación posterior que mejora aún más la actividad postsináptica y conduce a los cambios mediados por el segundo mensajero. La expresión neuronal de MCP-1, una sustancia que atrae la microglía, está regulada al alza, al igual que Neuregulin-1 (NRG-1) un factor de crecimiento que puede promover la proliferación microglial, quimiotaxis y liberación de citocinas. El ATP liberado de las terminales presinápticas actúa sobre los receptores P2X4 postsinápticos y los receptores P2X7 y P2X4 microgliales, lo que lleva a la activación de p38 MAPK y, posteriormente, a  liberación de IL-1b, catepsina S y BDNF. IL-1b se une a receptores de IL-1R neuronales y gliales. La catepsina S escinde la fractalquina unida a la membrana neuronal para liberar fractalquina soluble que a su vez se une a los receptores microgliales CX3CR1, activando aún más la microglía. BDNF se une al TrkB neuronal, lo que lleva a regulación a la baja del transportador K + Cl- KCC2, que da como resultado un cambio del gradiente aniónico, lo que provoca una reducción de la hiperpolarización de la membrana. Como resultado del cambio del gradiente aniónico, la activación del receptor GABAA da como resultado la salida de Cl -

La sensibilización central explica los cambios temporales y espaciales que ocurren en la médula espinal para modular la señal dolorosa y prolongar la respuesta a los estímulos periféricos como ocurre en el  dolor neuropático. Como consecuencia favorece una serie  de fenómenos clínicos relacionados con la sensibilización central

Aunque la sensibilización central pueda parecer comparable a la sensibilización periférica en el dolor, difiere sustancialmente, tanto desde el punto de vista fisiopatológico como de sus manifestaciones clínicas. Así, la sensibilización periférica en el dolor representa una reducción en el umbral y una amplificación en la capacidad de respuesta de los nociceptores cuando las terminales periféricas de estas neuronas sensoriales primarias de alto umbral están expuestos a mediadores de la inflamación y el tejido dañado. En consecuencia, la  sensibilización periférica en el dolor se restringe al sitio de la lesión tisular. Por otra parte, aunque la sensibilización periférica en el dolor sin duda contribuye a la sensibilización del sistema nociceptivo y, de ese modo a la hipersensibilidad en los sitios inflamados (hiperalgesia primaria), representa tan sólo una forma de dolor provocado por la activación de los nociceptores, aunque con un umbral más bajo debido a la mayor capacidad de transducción del nociceptor a la noxa, en la que generalmente se requiere una patología periférica en curso para su mantenimiento. En el caso de la sensibilización central el dolor experimentado no necesariamente refleja la presencia de un estímulo periférico. Asimismo, reseñar que en la sensibilización periférica parece jugar un papel importante los estímulos térmicos, pero no mecánicos, siendo estos últimos primordiales en el caso de la de la sensibilización central. En este  sentido , en la  sensibilización  central ,  a diferencia  de la  transmisión que  ocurre en condiciones normales, se integran estímulos dolorosos  conducido por vías  que  normalmente  no lo hacen como son las fibras   Aβ.

Cabe diferenciar la sensibilización central  de otros fenómenos de sensibilización en el dolor como son los asociados a  una respuesta aumentada de los nociceptores a un estímulo nóxico  (sensibilización periférica en el dolor) o en el encéfalo   (sensibilización cortical en el dolor ).

Este apartado se centra en los mecanismos  de  SENSIBILIZACIÓN CENTRAL, es decir, los fenómenos responsables de la respuesta aumentada  del asta posterior de la médula espinal

Bibliografía

1. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. , por Latremoliere A, Woolf CJ. en J Pain. Vol. Sep;10(9) , en las páginas 895-926. , año 2009
2. Synaptic amplifier of inflammatory pain in the spinal dorsal horn. , por Ikeda H, Stark J, Fischer H, Wagner M, Drdla R, Jäger T, Sandkühler J. en Science. Vol. Jun 16;312(5780) , en las páginas 1659-62 , año 2006
3. Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia. , por Sandkuhler J. en Physiol Rev. Vol. 89(2) , en las páginas 707–58 , año 2009
4. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. , por Latremoliere A, Woolf CJ. en J Pain. Vol. Sep;10(9) , en las páginas 895-926 , año 2009