SUSTANCIAS ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL PARA EL ALIVIO DEL DOLOR DE ACCIÓN REVERSIBLE

Los anestésicos locales son fármacos analgésicos  muy utilizados en el bloqueo intradural por su capacidad antiálgica (y algunas veces por su  efecto simpaticolítico). Gracias a su  administración cerca del  asta posterior de la médula espinal y de las raíces de los nervios  espinales se obtiene una analgesia profunda debido al cese de llegada de estímulos nociceptivos espinales y supraespinales   . Cabe reseñar : Los anestésicos locales intradurales producen una analgesia selectiva, con afectación motora, vegetativa y sensorial. Lo que se busca  es  una   analgesia con la mínima afectación simpática y motora . Las características analgésicas de los anestésicos locales intradurales derivará de sus características  físicoquímicas, las  cuales a  su  vez viene  determinadas por su estructura  química El mecanismo de acción de los  anestésicos locales se basa en su capacidad para producir cambios conformacionales en los canales de Na+ 1 . Estos canales dan lugar a una reducción y/o bloqueo del paso actual a través de los canales de Na+, bloqueando la conducción del impulso eléctrico en el axón 2. Asimismo, se ha demostrado que la  inyección intratecal de anestésicos locales también interfiere en la función de otros neurotransmisores, como la sustancia P y o el ácido aminobutírico gamma3 Por consiguiente, el mecanismo deacción de los anestésicos locales después de una inyección intratecal probablemente conlleve más interacciones complejas, con una alteración de la codificación normal de información eléctrica proveniente del sistema  nervioso periférico al sistema nervioso central que se debe analizar e interpretar en diferentes niveles en los núcleos medular y supramedular El mayor desafío del uso de los  anestésicos locales en el bloqueo intradural es controlar la extensión de la anestesia local en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con el fin de producir un bloqueo adecuado para poder realizar el procedimiento quirúrgico propuesto sin un bloqueo demasiado extenso del sistema  nerviso simpático.  En este  sentido  es importante  reseñar : El volumen de líquido cefalorraquídeo lumbosacro es el factor más importante que afecta la extensión y a la duración de los anestésicos locales  administrados en  la técnica intradural 4, 5. En este sentido cabe reseñar  que todos los fármacos administrados dentro del espacio aracnoideo lumbar  se diluyen en el líquido cefalorraquídeo antes de llegar a su lugar de destino en la  médula espinal Hay otros factores que afectan a la extensión y duración del bloqueo intradural de los anestésicos locales, pero la influencia de la mayoría de ellos es pequeña e imprevisible. Los factores más importantes entre los que el médico puede ejercer algún tipo de control están la baricidad del fármaco inyectado ( junto con la posición del paciente ),  la dosis de solución anestésica local inyectada en el espacio subaracnoideo lumbar  A.-Baricidad de las soluciones anestésicas administradas por vía intratecal La baricidad influye en las características del bloqueo sensitivo y motora al condicionar la distribución  de los anestésicos locales en el espacio aracnoideo lumbar6 ,7  (en el caso de los  opiodes intradurales  la influencia es menor ya que, a diferencia de la fijación inespecífica de los anestésicos locales,  su unión  a los receptores  es más específica ). La baricidad es el ratio entre la solución y las densidades del líquido cefalorraquídeo . Si este ratio es de 1, la solución se denomina isobárica; si es superior a 1, la solución es hiperbárica; y si es inferior a 1, la solución es hipobárica. La densidad media del líquido cefalorraquídeo es de 1,0003 g/l, oscilando entre 1,0000 y 1,0006. Añadiendo glucosa (1% - 8%), se obtienen soluciones anestésicas con una densidad superior a 1,0010, es decir, hiperbáricas 1.- Solución hiperbárica :  Las soluciones de anestésicos locales se convierten en hiperbaras  -  es  decir , más densas  que el  líquido cefalorraquídeo - mediante la adición de glucosa. El grado de hiperbaricidad influye poco en la raquianestesia hiperbara : no existe diferencia clínica entre los bloqueos realizados cuando la solución contiene 50 o 75 mg de glucosa / ml Se ha demostrado que las soluciones hiperbáricas dan lugar a una distribución más rápida en un nivel dermatómico más alto con menos variación en los picos de bloqueo sensitivo y motor comparado con las soluciones isobáricas. Por ello, con el fin  de  producir una anestesia intradural más previsible y fiable, varios anestésicos locales se han formulado como soluciones hiperbáricas para administración intratecal (  ejemplo  :la prilocaína ) 8   Gracias a la  mayor baricidad  pueden realizarse diversas técnicas: 1) Silla de montar:  Para realizar una anestesia en silla de montar con soluciones hiperbaras se efectúa la punción  con el paciente sentado, permaneciendo de 1 a 3 minutos en esta posición  y después en decúbito dorsal con la espalda ligeramente elvada  . En decúbito dorsal  , cuando se practica una inyección por debajo de L4 , la solución tiene una migración  caudal y produce una raquianestesia baja. Si la inyección  se realiza por encima de  L3 , la migración cefálica del anestésico hacia la parte alta de la concavidad dorsal ( T5 ) produce un bloqueo alto. La extensión es completa , por lo gnal , a los 30 minutos de administrado el anestésico. 2) Un bloqueo unilateral Se realiza colocando al paciente en decúbito lateral  sobre el lado a intervenir , en el momento de aplicar la inyección . Si la  intervención requiere que el paciente esté en decúbito dorsal , la difusión del anestésico será bilateral , aunque la máxima impregnación  se haya producido en el lado elegido . ( esta difusión es más discreta que cuando se busca la unilateralidad con sustancias hipobaras inyectadas a mayores volúmenes )  . Incluso cuando no se cambia de postura el paciente después de la inducción , no es seguro  que pueda evitarse el bloqueo simpático bilateral . 2.- Solución hipobárica  :  Las soluciones de anestésicos locales se convierten en hipobaras  añadiendo agua destilada  ( ejm :   seprepara añadiendo a 2 ml de bupi 0,75 %  , 8ml de agua destilada . En  este caso queda una concentración de bupi 0,15 %  ( 1,5 mg / ml ); Si pensamos que el  bloqueo  motor puede resultar insuficiente ( lo que implicaría por ejemplo  en  cirugía prótesis dificultad de colocación ) se utiliza una concentración mayor de anestésico local  al 0,25 %  ( bupi 0,5 % + 5 ml  de agua destilada )).  Es mucho menos utilizada que la técnica hiperbár El principio por el que se rige  es  el que soluciones menos densas que el líquido cefalorraquídeo lo sobrenadan Þocuparán las zonas más elevadas para una posición dada 3.- Solución isobárica  :  Se denomina solución isobárica a la solución que tiene la misma densidad que el líquido cefalorraquídeo   (tienen una baricidad de 1.0000 ) No obstante  en la práctica clínica recordar  que  a pesar  del  nombre isobaro,  un anestésico local  isobaro tiene  menor  baricidad  que  el líquido cefalorraquídeo  = Las soluciones de anestésicos locales tienen  (La densidad de la solución "isobárica" - 0.99964 g  / ml -   es  ligeramente  hipobárica  en relación al líquido cefalorraquídeo  ) 9 A diferencia de las soluciones hiperbaras, en la que se acepta  que  la extensión del bloqueo anestésico se modifica por la postura del paciente10, las soluciones isobáricas parecen tener la ventaja de una diseminación predecible a través del LCR que es independiente de la posición del paciente 11 Es interesante  reseñar que las  soluciones    isobáricas  se  extienden  menos  desde el  sitio  de inyección 12 . Ello  implica :  1)  La  extensión  del bloqueo  sensitivo  es menos  rápida  que cuando  se emplean  sustancias  hiperbáricas  13, 14.Luego  se  alcanza  ± parecido  nivel  .No  se  sabe por qué  este  hecho.  2) . Los anestésicos locales isobáricos administrados por vía intradural  se asocian  a menos cambios hemodinámicos  en comparación con las soluciones hiperbáricas15   Las anestésicos locales isobáricos  son particularmente útiles cuando se requieren niveles de anestesia menores de T10 . Las soluciones isobáricas, para producir niveles de anestesia torácica media o torácica alta, requerirán dosis y volúmenes mayores y se usan con menos frecuencia.   Es interesante  remarcar que hay importantes variaciones en la densidad del  líquido cefalorraquídeo en  situaciones  clínicas lo que  conlleva  cambios en  la baricidad   :  1.- Entre el varón y la mujer :  los hombres  tienen más densidad  del  líquido cefalorraquídeo  - 16  2.-Entre mujeres embarazadas y no embarazada s17 3.-Entre mujeres pre o postmenopáusicas18 se infiere  que  el sexo, el embarazo la situación  menopáusica  influye en la extensión  de la anestesia intradural .  4.-En cambios de temperatura :  la comparación de las densidades de los anestésicos locales determinadas a 25ºC con la densidad del líquido cefalorraquídeo a 37ºC es poco sólida desde un punto de vista científico, por lo que se debería tener en cuenta la dependencia de la temperatura cuando se describe la baricidad del anestésico local19.   Cuanta mayor sea la densidad  del  líquido cefalorraquídeo será mayor la  extensión del bloqueo  intradural 20   B.-Dosis de los  anestésicos locales administradas por vía intratecal . La dosis afecta significativamente la extensión de la anestesia  independientemente de la concentración y el volumen .De hecho , actualmente se considera como el factor más importante en la extensión del anestésico  intradural21, 22, 23 C.-Presencia  de  sustancias  coadyuvantes La  asociación  de  opioides intradurales  u otras sustancias administradas intraduralmente    en   la  solución  administrada puede pueden disminuir la  baricidad  de  estos últimos 24   y, en consecuencia, alterar la  distribución   de la  solución  en el líquido cefalorraquídeo alterando por ello  la  extensión  del  bloqueo . La vasoconstricción  producida por la adrenalina  reduce el aclaramiento vascular  de la sustancia del espacio epidural, e indirectamente incrementa la concentración  de la sustancia en el líquido cefalorraquídeo   La analgesia obtenida es superior a la obtenida con los opioides  por vías  sistémicas , especialmente sobre el denominado dolor dinámico , es decir el , el agravado con el movimiento25. Asimismo los anestésicos locales  administrados  a través de un bloqueo intradural  proporcionan ventajas adicionales secundarias al bloqueo de la transmisión nerviosa desde los tejidos lesionados: 1) la supresión de la  hiperactividad simpática que  participa en el  fenómeno de wind-up y en la cronicidad  de los  fenómenos  dolorosos ; 2) la  vasodilatación  regional, por lo que se atenúa el dolor de origen isquémico y mejora la cicatrización; 3) la supresión de una serie de mecanismos neuroendocrinometabólicos  inducidos por el dolor ;  4) un efecto antiinflamatorio  . Ello permite  :  A)   en   situaciones  de  dolor  agudo  como el  dolor postoperatorio  en la  que  realice una   analgesia intradural del dolor  postoperatorio  : disminuir la reacción inflamatoria, la intensidad del dolor y el uso  de analgésicos intravenosos26 . Ello  conlleva una disminución de las  complicaciones orgánicas asociadas al dolor postoperatorio  ( disminuye la incidencia de trombosis venosa profunda , embolismo pulmonar , requerimientos  transfusionales, neumonías y depresiones respiratorias ) 27  así  como una menor  incidencia de efectos indeseables  asociados a otros analgésicos como los opioides ( Ejm : náuseas y vómitos, íleo );  B) en situaciones  de  dolor  crónico : alivio del  dolor neuropático    y disminución de los efectos indeseables  asociados a otros analgésicos como los opioides Tabla 1. Beneficios e inconvenientes de la analgesia neuroaxial -epidural , intradural - en comparación a la analgesia con opioides por vía intravenosa     Al igual que en los bloqueos nerviosos periféricos es la dosis total y no la concentración/volumen el principal determinante de los efectos clínicos   El uso de  anestésicos locales   a  través  de la  vía intradural se usan: 1.- En alivio del dolor agudo (ejemplo: en el dolor postoperatorio): Son la alternativa terapéutica que proporciona la mejor calidad en el tratamiento farmacológicod del dolor agudo   en procedimientos que involucran el abdomen, el periné, y las extremidades inferiores. No obstante, la mayor calidad analgésica se ve contrarrestada por la más alta frecuencia de efectos indeseables( Ejm:en relación con el bloqueo epidural existe con el  bloqueo intradural más índice de depresión respiratoria , retención urinaria , náuseas y vómitos y prurito) .  2.-En  alivio del dolor crónico: En dosis adecuadas son un complemento excelente de los opioides intratecales y funcionan especialmente bien para el dolor neuropático. En el paciente terminal que está postrado en cama y no se opone a la debilidad de las extremidades inferiores, se pueden usar dosis más altas de anestésicos locales para proporcionar una analgesia profunda sin efectos secundarios cognitivos. Se deben prever medios de apoyo para evacuar los intestinos y orinar.    

Los  opioides  son fármacos analgésicos  que  se administran  a través de la vía intradural   tras  haberse evidenciado  que su aplicación   produce analgesia en  base  a que se unen a receptores específicos ubicados en el sistema nervioso central y reproducen los efectos de los péptidos opioides endógenos ( encefalinas y betaendorfinas) que modulan en sentido inhibitorio la nocicepción  .  Este efecto se  produce  a unas dosis menores que  las  utilizadas por  vías sistémicas   y  no se asocia  a un bloqueo  simpático  ni  a una afectación motora y / o sensorial.( excepción la meperidina ). Cabe reseñar :  El lugar de acción del opioide administrado perimedularmente es espinal  y  supraespinal . Así, todos  los opiodes  ejercen en mayor o menor medida una  acción  espinal -  en  el  caso  de sustancias lipofílicas la entrada al plasma y consiguiente redistribución a sitios  supraespinales puede contribuir  en  menor  proporción   a la  analgesia conseguida- . En el caso de la acción  supraespinal  ,  puede  ser debida  a  2  fenómenos : 1)   la absorción  local  y  redistribución posterior  del opioide a  través  de la  circulación  sistémica  :  Sustancias    que  se  ponen   como  ejemplo  de  este  mecanismo  son  el  alfentanilo  y  el  sufentanilo . Esta  absorción   varía  en función de la liposolubilidad del opioide ; 2) la migración  rostral del opioide a  través  del líquido cefalorraquídeo  y  llegada  a centros  supraespinales    Desde el punto de vista clínico : Las características analgésicas de los opioides intradurales, en cuanto inicio, intensidad y duración , así como sus efectos secundarios , vendrán determinados por la velocidad y extensión  de la distribución  al  líquido cefalorraquídeo    y desde el  líquido cefalorraquídeo  a  los receptores opioides localizados en la médula espinal. Factores  que intervienen en  ello son   : a.- La  dosis: Cuando un opioide  se administra  en el líquido cefalorraquídeo directamente, sólo se necesita una pequeña cantidad  para  obtener un efecto clínico ,  al no haber  barreras anatómicas  y ser la absorción inicial pequeña . La administración  opioidea  intradural  da lugar a un  reservorio  de   la sustancia cerca  del sitio de acción espinal.  b.-La liposolubilidad  del opioide:  La liposolubilidad  del opioide  influirá  en  1) La  mayor o menor  permeabilidad meníngea,  con el consiguiente aclaramiento  de la  sustancia y  2)  La cantidad de  opioide que penetra en la médula espinal tras llegar al LCR .  Desde el punto  de vista clínico  implica  que  los fármacos hidrófilos - como la morfina -   se  caractericen por su dificultad  en  la penetración en la  médula  espinal  y  duración   prolongada  en  el LCR  . Como consecuencia  tendrán  una latencia  más  larga  ,  una  duración  del  efecto  clínico  mayor  y  una  migración   rostral   (  efectos  secundarios  a largo plazo) . Por el contrario, los fármacos lipófilos - como el fentanilo -   tendrán facilidad  en la penetración en la  médula  espinal  y  poca duración en  el LCR . Ello explica que la analgesia sea más segmentaria que los hidrosolubles y que la duración de la analgesia sea  menor pero  de mayor  calidad   en los  segmentos a los  que  afecta.   Tabla 1.  Diferencias más significativas, en cuanto a la acción analgésica, entre los opioides lipo e hidrosolubles     Opioides liposolubles      ( fentanilo ) Opioides hidrosolubes (morfina ) Inicio de  la analgesia Rápido( rápido acceso al asta posterior, rápida absorción art. Radiculares ) Lento Duración de la analgesia Corta ( rápida absorción desde los receptores hacia los vasos sanguíneos) Prolongada ( difusión lenta hacia vasos sanguíneos. Acúmulo  opioide en el LCR ) Extensión de la analgesia Segmentaria Amplia (varios dermatomas ) Forma de administración Continua Intermitente Lugar inyección Próxima a la  zona a analgesiar Proximal-distal Eliminación Rápida Lenta Depresión respiratoria Temprana (recaptación sanguínea ) Tardía (Migración rostral ) Figura 1 .  Duración  y  distribución  de la analgesia  opioide perimedular  tras administración lumbar   c.-La administración de otras sustancias administradas intraduralmente : La analgesia producida por un opioide  administrado perimedularmente   puede  verse  potenciada  por  la administracón  de otras sutancias administradas perimedularmente  o por la  administración  de otro opioide  administrado  por   vías   sistémicas . El motivo  es  el    efecto sinérgico   analgésico  que  se produce   cuando actúan  simultáneamente   sustancias con efecto  a  nivel  espinal  como  supraespinal   (  ver  analgesia  combinada ) La eficacia analgésica del opioide epidural variará   dependiendo  delas  características del  dolor:  1.-la  intensidad del estímulo : cuanto más intenso sea el estímulo , mayor será la actividad evocada  por las  neuronas . Esto implica  la necesidad  de mayores dosis de analgésicos para bloquear la  respuesta nociceptiva 2.-si  el  dolor  es en reposo o en movimiento  :  el  control  del  dolor   mediante opiodes  es más  eficaz   en  el dolor  de  reposo  3.- si el dolor   es de tipo  somático  o  visceral  : los  efectos de los Opioides por  vías PERIMEDULARES  son    más limitados en  el  tratamiento  de dolores  viscerales.Es por ello que  se  necesitan  mayores  cantidades  de opioides  para producir  una  analgesia  adecuada  en  el dolor visceral   Los opioides intradurales producen una buena calidad analgésica, sin afectación motora, vegetativa y/o sensorial con dosis  menores que en la administración por  vías sistémicas   ( al comparar los requisitos de dosis de 24 horas de morfina parenteral vs. epidural vs. morfina intratecal, se ha encontrado que  hay una disminución secuencial de 10 veces la dosis , es decir: 50 - 70 mg de morfina parenteral = 5 mg de morfina epidural = 0,5 mg de morfina intratecal ) . Este efecto no se asocia  a un bloqueo  simpático  ni  a una afectación motora y / o sensorial ( excepción meperidina ).  Otras diferencias de la analgesia obtenida con los anestésicos locales intradurales para el tratamiento del dolor postoperatorio   son las de no ser eficaces para modificar las respuestas neurohormonales y metabólicas de la cirugía (debido a que los los opiodes epidurales no  bloquean  la respuesta  del  sistema nervioso simpático) y ser  menos eficaces para  controlar  el  dolor  de componente dinámico  (tabla 1). Tabla 1.  Diferencias entre los opioides intradurales  y los anestésicos locales intradurales   Opioides  intradurales Anestésicos locales intradurales Mecanismo de acción Sitio Receptores opioides en asta posterior médula Raíces espinales Acción Capacidad de reducir la liberación de neurotransmisores excitadores de las fibras C y disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal Bloqueo de la conducción de impulsos en la membrana axonal Vías  bloqueadas Dolor Vías sensitivas, Vías motoras, sistema simpático Efectos  analgésicos No se asocia  a un bloqueo  simpático  ni  a una afectación motora y / o sensorial Difícil control dolor dinámico Duracion mayor  ( morfina ) No necesidad de administrar la sustancia en proximidad del nivel  segmentario doloroso ( especialmente con los opioides hidrófilos ) , debido  a la migración rostral Se asocia  a un bloqueo  simpático y a una afectación motora y / o sensitiva Sí Control componente dinámico dle dolor Duración menor Efectos secundarios Respiratorios Depresión respiratoria precoz ( absorción  sistémica ) Depresión respiratoria tardía ( migración rostral LCR No Cardiovasculares No tienen Hipotensión Prurito Sí Ocasionalmente Retención urinaria Sí Ocasionalmente Convulsiones Asociados con  muy altas dosis  y  mioclonías   La aparición de efectos indeseables se correlaciona con la migración rostral del opioide  en el LCR  ( con la morfina este efecto es dosisdependiente y de curso predecible ) . En los opioides liposolubles hay que  añadir   el de la absorción  por  vasos  y  afectación supraespinal . De ellas destaca la depresión  respiratora  - principal limitante de la utilización  d eopioides -  . Otros  son el prurito - La causa del prurito no se comprende claramente, pero puede reflejar alteraciones en el procesamiento de los nervios espinal y trigémino.- , las náuseas y/o vómitos -  relacionada con la activación de los quimiorreceptores en el tronco del encéfalo- , el  estreñimiento -  con una duración similar a la producida por  los opioides sistémicos-  y la  retención utinaria  - más  frecuente que  se produzca  tras  adm   perimedular  del opioide  que por  vía parenteral  - Su acción termina cuando el opioide se elimina del espacio perimedular. Las principales vías de depuración de los opioides administrados por vía epidural son a través de la rápida absorción vascular o mediante la lenta difusión rostral en el LCR con eliminación en las granulaciones aracnoideas. Por tanto, los opioides lipofílicos tienen un inicio de acción rápido pero una duración limitada. Los opioides  intradurales   son,  las   SUSTANCIAS de referencia  ADMINISTRADAS POR VÍA INTRADURAL PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POSTOPERATORIO   así  como  sustancias de  referencia  en  el  dolor  c´ronico    

El conocimiento de los mecanismos de sensibilización en el dolor  así como la   modulación del dolor  tras una noxa dolorosa ha proporcionado argumentos para utilizar otros fármacos analgésicos  en base a : 1) La reducción de procesos proinflamatorios.; 2)  La potenciación de la inhibición de la inflamación ( figura 1) . Estos fármacos pretenden mitigar el dolor  disminuyendo las dosis  de ANESTÉSICOS LOCALES INTRADURALES  y/o  los OPIOIDES INTRADURALES  Figura 1. Principales vías de transmisión del estímulo nóxico  y mecanismos de transmisión del estímulo nóxico y modulación del dolor. Las vías ascendentes, por las que se transmiten los componentes sensoriales y afectivos, se muestra a la izquierda. La modulación mediante  sistemas moduladores endógenos descendentes  en los que los centros supraespinales involucrados en la transmisión del dolor pueden alterar la transmisión del estímulo nóxico en el asta posterior de la médula espinal mediante cambios en los controles descendentes, se muestra a la derecha. Las funciones de los diferentes componentes que constituyen estas vías se resumen en recuadros amarillos. La modulación puede realizarse  en todos los niveles del sistema nervioso pues  hay receptores capaces de excitar, sensibilizar o inhibir la señal dolorosa. Se enumeran los cambios que ocurren después de un daño tisular o nervioso, y los agentes farmacológicos que modulan el dolor se muestran en sus sitios de acción en recuadros rojos. Las entradas periféricas se indican mediante la flecha violeta horizontal. Los mecanismos periféricos del dolor inflamatorio y neuropático son muy diferentes, y esta diferencia se refleja en sus diferentes tratamientos. (-) α2R = inhibición de la actividad neuronal. (+) 5-HT3R = estímulación de la actividad neuronal. Am = amígdala. A5 y A7 = núcleos del tronco cerebral que contienen neuronas  noradrenérgicas. CC = corteza cerebral. CN = núcleo cuneiforme. Hyp = hipotálamo. LC = locus coeruleus. NG = núcleo gracilis. AINEs = fármacos antiinflamatorios no esteroideos. PAG = sustancia gris periacueductal. PB = núcleo parabraquial. Po = núcleos posteriores del tálamo. RVM = médula medial rostro-ventral. IRSN = inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina. TCA = antidepresivos tricíclicos. VPM y VPL = tálamo ventrobasal, componentes medial y lateral     De las diversas opciones que han aparecido para su uso clínico mencionar   agonistas alfa2 adrenérgicos como la clonidina  , agonistas gabaérgicos  como el baclofeno intradural ,  los  anticolinesterácicos como la neostigmina , antagonistas  del calcio  como  el ziconotide intradural  y  los corticoides intradurales